Enfermedad de Niemann-PicK - Revista Pediatría Electrónica

Revista Pediatría Electrónica Universidad de Chile Facultad de Medicina Departamento de Pediatría y Cirugía Infantil

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CASO CLINICO

Revisión de tema y presentación de caso Enfermedad de Niemann-Pick: A propósito de un caso Edwin Salinas Velasco Médico Interno Universidad Rafael Núñez de Cartagena, Colombia

Resumen La enfermedad de Niemann-Pick es una esfingolipidosis hereditaria autosómica recesiva, incluida dentro de los trastornos de depósito lisosomal, caracterizada por un déficit de la enzima esfingomielinasa, involucrada en la vía metabólica de degradación de los esfingolípidos. Existen cuatro formas de presentación clínica de la enfermedad, caracterizadas por una acumulación de esfingomielina y colesterol en los lisosomas de las células del sistema retículo endotelial y el cerebro. Clínicamente el tipo A inicia en los seis primeros meses de vida con un rápido deterioro neurológico, detención del crecimiento, espasticidad y hepatoesplenomegalia severa. El tipo B comienza al final de la infancia o al inicio de la adolescencia y presenta una evolución variable, cursa con hepatoesplenomegalia, pero a diferencia del tipo A casi no presenta compromiso neurológico. El tipo C y el D presentan sintomatología similar caracterizada por cataplejía, convulsiones, distonía, parálisis supranuclear vertical, hepatoesplenomegalia e ictericia. No existe tratamiento específico para esta enfermedad, limitándose éste a la paliación de los síntomas. Palabras Clave: Enfermedad de NiemannPick, enzima esfingomielinasa ácida, gen esfingomielina fosfodiesterasa-1 (SMPD1), gen NPC1, gen NPC2. Introducción La enfermedad de Niemann Pick fue descrita por primera vez por el pediatra alemán Albert Niemann en 1914, en niños de origen judío (Askenazíes), grupo étnico que se asentó en Europa central y oriental [1]. En 1927 el patólogo alemán Ludwig Pick describió las características

histológicas de esta patología, diferenciándola histológicamente de otras enfermedades de depósito lisosomal, como la enfermedad de Gaucher[2]. La enfermedad de Niemann-Pick es una esfingolipidosis, incluida dentro de los trastornos de depósito lisosomal, caracterizada por la acumulación de esfingomielina en los lisosomas, como consecuencia de un déficit de esfingomielinasa acida. Su trasmisión es autosómica recesiva. En 1961 el pediatra Allen Crocker clasificó esta entidad en cuatro formas clínicas (A, B, C y D) caracterizadas por una acumulación de esfingomielina y colesterol en los lisosomas de las células, particularmente en las células del sistema retículo endotelial y el cerebro. En 1966 el Doctor Roscoe Brady descubrió la enzima lisosomal esfingomielinasa ácida, cuyo déficit produce los tipos A y B, con la consecuente acumulación lisosomal de esfingomielina. En los tipos C y D existe un defecto primario en la esterificación y el transporte intracelular del colesterol, el cual se acumula en su forma libre sin esterificar. Fisiopatología Los esfingolípidos son componentes estructurales de las membranas celulares, incluidas las de las organelas, los cuales se encuentran principalmente en el tejido nervioso, haciendo parte de la mielina que rodea los axones. Una alteración en la vía metabólica de estas sustancias produce la acumulación de la sustancia precursora en los lisosomas, dando lugar a una serie de enfermedades de depósito denominadas esfingolipidosis. (Figura 1)

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En la enfermedad de Niemann Pick existe un déficit de la enzima esfingomielinasa ácida, que impide la degradación de esfingomielina, produciendo una acumulación progresiva de esfingomielina en los lisosomas, especialmente de las células del sistema reticuloendotelial y sistema nervioso. Las células afectadas, acumulan esfingomielina y colesterol en los lisosomas, aumentan de tamaño y alcanzan a veces hasta 90mm de diámetro. Aparecen múltiples vacuolas de pequeño tamaño bastante uniformes, que proporcionan un aspecto esponjoso al citoplasma. Las vacuolas son lisosomas hinchados repletos de esfingomielina y colesterol. Clasificación y características clínicas La Enfermedad de Niemann-Pick originalmente se define en términos de su histología como una reticuloendoteliosis. En la actualidad, se subdivide en dos grandes categorías, los trastornos causados por mutaciones en el gen esfingomielina fosfodiesterasa-1 o SMPD1 (Enfermedad de Niemann-Pick tipo A y tipo B); y los trastornos causados por mutaciones de los genes NPC1 y/o NPC2 (Enfermedad de Niemann-Pick tipo C). Se han descrito otras formas de esta enfermedad como son los tipos D, E y F pero estos son consideradas variantes de los tipos A, B y/o C. El tipo D se ha considerado una variante alélica del tipo C, que cursa con manifestaciones clínicas similares. Este tipo de la enfermedad sólo se ha encontrado en la población francocanadiense del condado de Yarmouth, Nueva Escocia. Enfermedad de Niemann-Pick tipo A Es la forma aguda de esta enfermedad, causada por mutaciones en el gen que codifica la enzima esfingomielinasa ácida, conocido como esfingomielina fosfodiesterasa 1 o SMPD1, el cual se localiza en el cromosoma 11p15, dando como resultado la ausencia total de la actividad de esta enzima y la acumulación de esfingomielina [11-13]. La incidencia de esta enfermedad es más alta entre los

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Judíos Ashkenazi, en donde la frecuencia de mutaciones del gen es estimada en 1 de cada 100 niños. La prevalencia global de deficiencia de la esfingomielinasa ácida se estima en 1:250.000 [4]. Esta es la forma mas frecuente de la enfermedad, representa del 75 al 80% de todos los casos. Los pacientes afectados presentan intensa acumulación visceral de esfingomielina manifestada como hepatoesplenomegalia, extensa afectación neurológica caracterizada por un deterioro temprano de la función motora en los primeros meses de vida, trastorno en la succión-deglución que dificulta la alimentación y pérdida rápida y progresiva de la función neurológica global que conduce a la muerte en los primeros dos a tres años de vida. Además presentan neuropatía periférica que cursa con hipotonía y arreflexia [5,6]. El almacenamiento de esfingomielina en los macrófagos pulmonares conduce a la aparición de enfermedad pulmonar intersticial, infecciones respiratorias frecuentes, e insuficiencia respiratoria [7]. Algunos casos presentan una mancha rojo cereza a nivel de la mácula óptica observada al realizar el fondo de ojo, posiblemente presentes en todos los individuos afectados, aunque esta no es detectada al inicio de la enfermedad [7]. En un estudio de historia natural de la enfermedad de Niemann Pick tipo A, que incluyó 10 lactantes con esta patología, se encontró que todos excepto uno tenían historia neonatal y un desarrollo temprano normal [8]. La única excepción cursó con ictericia que se resolvió sin tratamiento. El primer signo clínico sugestivo de la enfermedad fue hepatoesplenomegalia, evidenciada aproximadamente a los tres meses (rango de dos a cuatro meses). La media de edad de diagnóstico fue a los seis meses. La mancha macular rojo cereza fue evidente en todos los lactantes a los 12 meses de edad, pero estuvo ausente en varios lactantes en exámenes previos. El desarrollo psicomotor de estos pacientes no progresó más allá de sentarse; ninguno gateó ni caminó. La sonrisa social se mantuvo durante el curso de la enfermedad, y se perdió en una media de edad de 19 meses. La muerte fué producida por insuficiencia respiratoria en nueve pacientes y por hemorragia en uno, 50

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y ocurrió en una media de edad de 27 meses (rango de 19 a 35 meses). Los resultados de laboratorio pueden evidenciar anormalidades en los lípidos, tales como disminución del colesterol alta densidad (HDL), hipertrigliceridemia, y aumento del colesterol de baja densidad LDL [9]. En el estudio de historia natural señalado anteriormente, todos los niños tenían cifras bajas del colesterol HDL en ayunas desde edades tempranas [8]. Grandes concentraciones de células espumosas son observadas en células del bazo, hígado, médula ósea, ganglios linfáticos, amígdalas, aparato digestivo, pulmones, vasos sanguíneos, nervios periféricos, sistema nervioso y retina [10]. La microscopía electrónica muestra lisosomas vacuolizados que contienen cuerpos membranosos citoplasmáticos parecidos por su aspecto a las láminas concéntricas de mielina. A veces, los lisosomas adoptan una forma de empalizada de láminas paralelas, dando lugar a los denominados cuerpos cebra. [6]. Enfermedad de Niemann-Pick tipo B Esta enfermedad tiene una aparición más tardía y es menos severa que el tipo A; con alta probabilidad de supervivencia en la edad adulta [7]. Al igual que el tipo A, el tipo B, está asociado con mutaciones del gen SMPD1, que resultan en la deficiencia esfingomielinasa ácida [12, 13, 24]. Sin embargo, estudios que compararon la actividad de la esfingomielinasa ácida en estos dos tipos de la enfermedad, revelaron mayor actividad de esta enzima en pacientes con Niemann Pick tipo B, a diferencia de la actividad indetectable que mostraban los pacientes con Niemann Pick tipo A [12, 24]. La enfermedad de Niemann-Pick tipo B se caracteriza por el inicio de hepatoesplenomegalia durante la infancia o al inicio de la adolescencia. La mayoría de los pacientes afectados tienen trombocitopenia secundaria a hiperesplenismo. La afectación hepática puede ser grave, con infiltración de células espumosas, esteatosis y fibrosis hepática [14,16]. Otras manifestaciones sistémicas incluyen baja estatura con retraso en la maduración esquelética, enfermedad

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pulmonar intersticial, hiperlipidemia, y anomalías oculares (mancha macular rojo cereza) [15, 16, 17]. La historia natural se caracteriza por un hiperesplenismo progresivo y un deterioro gradual de la función pulmonar [16,18]. La mayoría de los pacientes con esta enfermedad no tienen anomalías neurológicas. Sin embargo, al final de la primera infancia algunos pacientes pueden cursar con diversos grados de compromiso del sistema nervioso central, incluyendo signos cerebelosos, extrapiramidales, nistagmus, retraso mental, trastornos psiquiátricos y neuropatía periférica [7,1923]. En una serie de 64 pacientes con Niemann-Pick tipo B, se observaron anomalías neurológicas en un 30 por ciento de los casos, de los cuales 22 por ciento fueron menores y no progresivas, mientras que un 8 por ciento cursaron con deterioro global y progresivo [23]. En este último grupo, la aparición de alteraciones neurológicas ocurrió entre los 2 y 7 años de edad. Aunque la resonancia magnética cerebral aporta datos limitados, esta muestra atrofia cerebelosa pronunciada y leve atrofia supratentorial [22]. Otros hallazgos de laboratorio pueden incluir alteración en las pruebas de hepática, disminución de colesterol HDL, hipertrigliceridemia y aumento de colesterol LDL [9]. El perfil lipídico aterogénico empeora con el tiempo, mientras que la disfunción hepática se mantiene estable en el tiempo [18]. Enfermedad de Niemann-Pick tipo C Este trastorno se puede manifestar en cualquier etapa de la vida, siendo frecuente en lactantes, niños y adultos [25,28]. Tiene una prevalencia estimada de 1:150.000 personas en Europa [28]. Este trastorno está asociado con mutaciones en los genes NPC1 y / o NPC2. El gen NPC1 está codificado en el cromosoma 18q11-q12, y el gen NPC2 está codificado en el cromosoma 14q24.3 [27, 41, 42]. Las mutaciones en el gen NPC1 son más frecuentes que las del gen NPC2, con una frecuencia del 90 por ciento vs 4 por ciento de los casos respectivamente [43-45]. El gen NPC1 codifica una glicoproteína de membrana endosómica; esta proteína 51

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participa en el transporte intracelular y la regulación de la concentración y distribución del colesterol LDL [48-51]. La interrupción de este transporte conduce a la acumulación de lípidos ocasionando un progresivo daño celular, el cual afecta principalmente el sistema nervioso [52]. El gen NPC2 codifica una pequeña proteína lisosomal conocida como proteína de unión a colesterol [42]. Las mutaciones en los genes NPC1 y NPC2 dan por resultado la acumulación del colesterol no esterificado y glicolípidos en el sistema lisosomal. [53]. La presentación clínica de la enfermedad en el periodo neonatal suele manifestarse como enfermedad hepática grave, debido a la infiltración de células espumosas al hígado. Estos pacientes pueden tener antecedente de ascitis fetal, hallazgo revelado en las ecografías durante el embarazo [29]. Además, pueden cursar con enfermedad pulmonar con posterior insuficiencia respiratoria, secundaria a la infiltración de células espumas en los pulmones, la cual puede acompañar a la enfermedad hepática o ser la presentación inicial de la enfermedad [30,31]. Otra forma de presentación temprana se manifiesta con hipotonía y retraso en el desarrollo con poca o ninguna afectación pulmonar y hepática [32]. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes las manifestaciones clínicas de la enfermedad inician en la infancia media y tardía, una vez han logrado un desarrollo normal. Estos pacientes suelen cursar con deterioro cognitivo lento, problemas de la marcha que progresan a ataxia y oftalmología supranuclear con parálisis de la mirada vertical [28]. Además pueden presentar distonía progresiva, disartria y disfagia y aproximadamente un tercio de los pacientes desarrollan convulsiones. La muerte suele ser secundaria a neumonía aspirativa y ocurre entre la segunda y tercera década de la vida [28]. Algunos casos presentan signos y síntomas sutiles en la infancia, tales como esplenomegalia, hepatomegalia, dificultad del aprendizaje, sordera, o alteración de la mirada vertical, los cuales preceden al deterioro neurológico evidenciado en la edad adulta [38]. En adultos esta enfermedad cursa con ataxia, oftalmoplejía supranuclear con parálisis de la mirada vertical, deterioro cognitivo, y otros síntomas similares a la

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presentación temprana de la enfermedad, salvo que la progresión es mucho más lenta [26,28]. Otros adultos presentan deterioro cognitivo y alteraciones psiquiátricas [33-38]. La resonancia magnética cerebral en puede evidenciar atrofia cerebral y cerebelosa y adelgazamiento del cuerpo calloso [39]. La espectroscopía por resonancia magnética, examen que permite el estudio del metabolismo cerebral in vivo, puede mostrar cambios tempranos no evidenciados por otros estudios de neuroimagen, sin embargo los datos a favor de esta son limitados. Este estudio muestra una disminución de la relación Nacetil aspartato / creatina en la corteza frontal y parietal, el centro semioval y el núcleo caudado y un incremento de la relación colina / creatinina en la corteza frontal y centro semioval [40]. Se ha descrito un cuarto tipo de esta enfermedad, conocido como Niemann-Pick tipo D, la cual es una variante alélica del tipo C, resultado de una mutación puntual en el gen NPC1. Esta enfermedad se describió en los descendientes de una pareja francocanadiense que nacieron a finales de 1600 en Nueva Escocia y solo se ha encontrado en la población del condado de Yarmouth, Nueva Escocia. [46,47]. Diagnóstico Diagnóstico de la NPD y NPD-A-B (deficiencia dela enzima esfingomielinasa ácida): Las siguientes características clínicas son sugestivas de ENP-A [7]: 1. Hepatoesplenomegalia 2. Enfermedad pulmonar intersticial 3. Mancha macular rojo cereza 4. Retraso en el desarrollo Las siguientes características clínicas hacen parte de la clínica de la EPD-B [7]: 1. Hepatosplenomegalia con trombocitopenia 2. Enfermedad pulmonar intersticial 3. Anormalidades en los lípidos, en particular, disminución de la concentración sérica de colesterol HDL, aumento del colesterol LDL, e hipertrigliceridemia 52

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El diagnóstico de deficiencia de la enzima esfingomielinasa ácida se confirma cuando la actividad residual de esta enzima en leucocitos de sangre periférica o fibroblastos cultivados de piel es menor del 10 por ciento de los controles [7,54]. Las pruebas de genética molecular también pueden confirmar el diagnóstico de esta enfermedad por medio de la detección de alguno de los dos genes que causan la enfermedad, pero estas pruebas sólo se deben utilizar después de las pruebas de evaluación de actividad de la esfingomielinasa ácida [7]. Tres mutaciones del gen SMPD1 representan aproximadamente el 90 por ciento de los casos ENP-A entre los judíos Asquenazí [53], y una mutación del gen SMPD1 representa aproximadamente el 90 por ciento de los casos ENP-B entre los pacientes descendientes del Norte de África [54]. Por lo tanto, en los pacientes de descendencia judía Asquenazí o del Norte de África, las pruebas de genética molecular son el método inicial de elección para el análisis de la mutación específica [7]. El análisis de secuencia del gen SMPD1 esta indicado, si el análisis de la mutación específica no identifica mutaciones de alguno de los dos genes, en pacientes con deficiencia de la esfingomielinasa ácida confirmada. La tasa de detección de mutaciones por medio del análisis de secuencia genético es de aproximadamente 99 por ciento [7]. Diagnóstico de la NPD-C - El diagnóstico de la ENP-C es sugerido por las siguientes características clínicas: • Los recién nacidos pueden presentar ascitis, pruebas de función hepática alteradas, ictericia prolongada, e infiltrados pulmonares. Los lactantes pueden presentar hipotonía persistente [25]. • En la primera infancia es común la hepatoesplenomegalia. A finales de la infancia pueden ser preponderantes manifestaciones clínicas como la parálisis de la mirada vertical secundaria a oftalmoplejía supranuclear, la ataxia cerebelosa, distonía y convulsiones [25,58].

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La cataplejía y convulsiones gelásticas (convulsiones con risa) con polisomnograma anormal puede ser una característica destacada en hasta 20 por ciento de los niños [59]. En adultos, la demencia, depresión, enfermedad bipolar [37] o esquizofrenia puede ser el único síntoma [36].

El diagnóstico de ENP-C es confirmado por medio de pruebas bioquímicas como el cultivo celular de fibroblastos. Entre los hallazgos anormales de esta prueba se incluyen la acumulación intracelular de colesterol-LDL y glicolípidos no esterificados en el sistema lisosomal [32, 60, 61]. La capacidad de los fibroblastos para esterificar el colesterol es muy baja y los estudios de esterificación formal revelan retraso de la esterificación de las lipoproteínas de baja densidad. La tinción de Filipino muestra un intenso patrón de fluorescencia concentrado alrededor del núcleo, el cual no es más que la acumulación de colesterol no esterificado. En la actualidad las biopsias de piel rara vez se requieren para el diagnóstico de la ENP-C desde el desarrollo de pruebas diagnósticas como el cultivo celular de fibroblastos [28]. Sin embargo, es prudente tomar una biopsia de piel para estudiarla por microscopia electrónica con el objetivo de confirmar el diagnóstico en casos en los que los cultivos de fibroblastos no sean concluyentes. Mediante microscopia electrónica de biopsias de piel, recto, hígado o cerebro pueden evidenciarse las características citoplasmáticas de estos órganos [62]. El estudio de medula ósea puede identificar células espumosas o histiocitos azul marino. Hoy por hoy existen pruebas genéticas que están comercialmente disponibles como método diagnostico de ENP. Estas permiten identificar alteraciones genéticas específicas. Se ha encontrado que el defecto del gen NPCI (codificado en el cromosoma 18q11) se encuentra en aproximadamente el 90 por ciento de los casos ENP-C, mientras que el defecto del gen NPC2 (codificado en el cromosoma 14q24.3) se encuentra en menos del 5 por ciento de los casos [45].

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Tratamiento Actualmente no existe un tratamiento específico que modifique la progresión neurológica de esta enfermedad, o aumente la sobrevida de los pacientes. El manejo de esta enfermedad es individualizado y se limita a paliar los síntomas por medio de medidas de soporte. Es importante que estos pacientes cuenten con un grupo multidisciplinario de manejo a la cabeza de un pediatra, un neuropediatra, un neumólogo pediatra, genetista, fisioterapeuta entre otros. Existen varios tratamientos que están en estudio, los cuales podrían ofrecer alguna esperanza a futuro en el manejo de estos pacientes Manejo de soporte: Es el único tratamiento que actualmente se le puede ofrecer a estos pacientes. Los lactantes con ENP-A pueden beneficiarse temporalmente con fisioterapia y terapia ocupacional. Se recomienda adicionalmente un soporte nutricional periódico. Los sedantes pueden ser útiles para el manejo de la irritabilidad y las dificultades para dormir [7]. Para el seguimiento de los pacientes con ENP-B se recomienda una evaluación periódica (cada seis a 12 meses) de crecimiento y desarrollo que incluya control de talla y peso de acuerdo con las tablas para la edad, evaluación nutricional, y control de signos de alarma como sangrado, dificultad para respirar, dolor abdominal, y alteraciones neurológicas [7, 16]. Al mismo tiempo, se recomienda durante el seguimiento de estos pacientes la realización de las siguientes pruebas [7, 16]: • Cuadro hemático con recuento plaquetario • Enzimas hepáticas • Perfil lipídico en ayunas • Pruebas de función pulmonar • Radiografía de tórax • Evaluación del esqueleto óseo mediante Absorciometría Dual de Rayos X (DXA) Pacientes con ENP-B, que tienen síntomas de enfermedad pulmonar pueden

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beneficiarse de oxígeno suplementario. En aquellos que cursan con sangrados secundarios a trombocitopenia grave puede estar indicada la terapia transfusional. En adultos con hiperlipidemia está indicado el tratamiento hipolipemiante para corregir las concentraciones elevadas de colesterol total. Se recomienda evitar los deportes de contacto en pacientes con esplenomegalia debido al riesgo de ruptura traumática de bazo [7]. En los pacientes con ENP-C, la terapia física puede ser beneficiosa para la rehabilitación de la función motora. La evaluación de la deglución debe ser realizada periódicamente, y se recomienda la colocación de sonda de gastrostomía para prevenir la aspiración cuando se compruebe alteración del mecanismo de deglución y / o cuando el soporte nutricional del paciente sea insuficiente en pacientes con disfagia progresiva, para prevenir la desnutrición. Adicionalmente se sugiere tratamiento para las convulsiones, la distonía y la cataplejía aun cuando este sea parcialmente eficaz. El uso de aceleradores del tránsito gastrointestinal puede ser útil para prevenir el estreñimiento grave en pacientes con trastornos de la motilidad intestinal [28]. La evidencia de un reporte de caso sugiere que el lavado broncoalveolar puede mejorar la función pulmonar en niños con infiltrados pulmonares e infecciones pulmonares recurrentes [65]. Algunos expertos sugieren el uso de terapia física y respiratoria, terapia broncodilatadora y tratamiento antibiótico en caso de infecciones intercurrentes para prevenir complicaciones pulmonares [28]. Enfoques experimentales: Hoy por hoy hay una constante búsqueda de nuevos enfoques de tratamiento. Existen varios tratamientos que están en fase de evaluación preclínica (evaluación de terapias en modelos animales) las cuales podrían ofrecer alguna esperanza a futuro. Los siguientes informes muestran la gama de terapias experimentales para la ENP que se encuentran actualmente en estudio: •

Trasplante de células madre hematopoyéticas (TCPH): no modificó el déficit de esfingomielinasa ácida en modelos de ratón, aunque se observó 54

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aumento células de Purkinje en el cerebelo y disminución de esfingomielina almacenada en las neuronas la médula espinal [66]. Trasplante de células madre in útero: ha demostrado que sólo tiene un beneficio transitorio [67]. El trasplante alogénico de médula ósea en general no ha modificado el curso neurológico de estos pacientes [68,69]. Sin embargo, existen algunos reportes de caso que informan el éxito de esta terapia en niños con NPD-B [69,70]. Por otra parte esta terapia no es inocua, se han informado complicaciones como rechazo al trasplante, enfermedades crónicas de la piel y disfunción tubular renal. Transferencia génica de esfingomielinasa ácida humana mediada por retrovirus a fibroblastos de pacientes afectados evidencia que aumenta hasta 16 veces la actividad de la esfingomielinasa ácida [71]. Faltan estudios para evaluar la efectividad y reacciones adversas de esta terapia. Trasplante intracerebral de células madre neuronales en modelos de ratón con ENP-A ha mostrado un incremento de la actividad de la esfingomielinasa ácida de hasta cinco veces y demostrado regresión de la patología de depósito lisosomal [72]. El tratamiento con Tamoxifeno (un agente que puede reducir el daño producido por estrés oxidativo) en combinación con Vitamina E (Dalfa tocoferol, un antioxidante), no tuvo efecto significativo en el modelo de ratón con ENP-C [73]. Basándose en la observación de que en la ENP-C hay un incremento de glicolípidos en las células, se creó Zavesca (Miglustat), un inhibidor de la biosíntesis glicoesfingolípidos, el cual mostró una disminución en el almacenamiento lipídico, mejoría de la absorción a nivel endosómico y normalización del transporte lipídico en los linfocitos B [73]. La eficacia de Zavesca se investigó en un primer ensayo clínico

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aleatorizado, abierto, controlado al que contó con 29 pacientes de 12 años en adelante con enfermedad de Niemann-Pick de tipo C. El estudio comparó los efectos de la adición de Zavesca en dosis de 200 mg tres veces al día (n = 20), con los efectos del tratamiento habitual sin este medicamento(n = 9). El criterio principal de valoración de la eficacia fue la variación de la velocidad a la que los pacientes hacían movimientos oculares sacádicos horizontales después de un año de tratamiento. El medicamento mostró muy pocos beneficios: la diferencia en la variación de la velocidad de los movimientos oculares entre los pacientes tratados con Zavesca y los que recibieron la asistencia habitual fue mínima, y se plantearon dudas sobre si la exploración de los movimientos oculares era la mejor manera de medir la eficacia del medicamento. Por otra parte Zavesca se asoció a efectos secundarios gastrointestinales, así como a casos de pérdida de peso y trombocitopenia. Por consiguiente, en ese momento, los beneficios de Zavesca en el tratamiento de las manifestaciones neurológicas de la enfermedad de Niemann-Pick de tipo C no superan a los riesgos. [75]. Otro enfoque se basa en la observación de neuroesteroides fabricados en el sistema nervioso central, los cuales intervienen en el crecimiento y la diferenciación neuronal, y en la regulación de ciertas funciones cerebrales. Trastornos del transporte del colesterol pueden bloquear la neuroesteroidogénesis, contribuyendo así a la formación del fenotipo ENP-C. El tratamiento con la hormona alopregnanolona en ratones con ENP-C retraso el desarrollo de los síntomas neurológicos, aumento la población de células de Purkinje, disminuyó el almacenamiento de gangliósido cortical y duplicó la expectativa de vida [76]. 55

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La activación glial puede ser importante en la patogénesis de trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de NiemannPick. En apoyo de esta hipótesis, el trasplante intracerebral de células madre mesenquimales de la médula ósea a ratones con ENP-C disminuye la inflamación neuroglial reduciendo la patología cerebelosa [77]. El compuesto NP-27 parece prometedor en experimentos con cultivos de células, NP-27 corrigió el fenotipo ENP-C al ser evaluado con cuatro medidas diferentes de homeostasis de colesterol [78].

Consejería genética: ENP-A, ENP-B, y ENP-C son trastornos autosómicos recesivos. Los hermanos de un paciente con NP tienen un 25 por ciento de posibilidades de versen afectados con la enfermedad, un 50 por ciento de probabilidad de ser portadores y un 25 por ciento de posibilidades de no ser afectados ni ser portadores de la enfermedad. Se recomienda la evaluación prenatal en embarazos con un 25 por ciento de riesgo de tener la ENP-A o ENP-B mediante la medición de la actividad de la esfingomielinasa en fibroblastos del liquido amniótico [53,79], o mediante la utilización de pruebas de genética molecular si a algún miembro de la pareja se le han identificado alelos SMPD1 así no tengan algún tipo de enfermedad [7]. Además, el tamizaje de mutaciones específicas es viable para personas de descendencia judía Askenazí, o descendientes del Norte de África [7]. Por otra parte, también esta indicada la prueba prenatal en embarazos con un 25 por ciento de riesgo de NPD-C, mediante la toma de muestras de vellosidades coriónicas entre la semana 10 y 12 o por medio de la obtención de células fetales por amniocentesis entre la semana 15 y 18. Las pruebas bioquímicas sólo se pueden hacer cuando la persona a estudio tiene el fenotipo bioquímico típico. Las pruebas de genética molecular se pueden llevar a cabo cuando se han identificado mutaciones en alguno de los dos genes asociados a la ENP (NPC1 o NPC2) en la persona a estudio, o cuando los estudios familiares han demostrado información relacionada con algún tipo de mutación

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[28,53]. La prueba genética de detección de mutaciones permite un temprano y rápido (48 horas) diagnóstico prenatal [80,81]. La detección de portadores puede ser llevada a cabo mediante pruebas moleculares si el gen NPC1 o NPC2 ha sido identificado. Caso Clínico Paciente masculino de 11 meses de edad, hijo de padres colombianos, de raza mestiza, no consanguíneos, previamente sanos. Producto de tercera gestación, embarazo no planeado aunque aceptado. Durante periodo gestacional se realizaron 5 controles prenatales y 2 ecografías dentro de parámetros normales; gestación con ruptura prematura de membranas de 10 horas de evolución, parto intrahospitalario vaginal sin complicaciones, edad gestacional de 34 semanas; sin requerimiento de reanimación al nacer. Peso adecuado para la edad gestacional (2900 gramos). El paciente es remitido por hallazgo de hepatoesplenomegalia al Servicio de Urgencias Pediatricas del Hospital Universitario de Santander de la Ciudad de Bucaramanga, Colombia, a la edad de 4 meses y 21 días. Se describe desarrollo psicomotor sin alteraciones durante los primeros 3 meses de vida, dado por sostén cefálico a los 2 meses, sonrisa social a los 3 meses. A partir del cuarto mes de vida no se observa progreso en el desarrollo psicomotor. El paciente interactúa y muestra interés con su medio, sin pérdida de sonrisa social, no presenta dificultad en la manipulación de objetos como el biberón. Se encuentra retraso en el desarrollo del lenguaje ya que el paciente balbucea y aún no pronuncia palabras. Dentro de los antecedentes patológicos personales se encuentra síndrome broncoobstructivo recurrente y dengue clásico tratados intrahospitalariamente, sin complicaciones. También se describe neumonía de origen viral a los 4 meses de edad, la cual requirió atención en unidad de cuidados intensivos pediátricos por dificultad respiratoria severa. No se encuentra trastornos neurológicos en la familia, se describe hermana con síndrome broncoobstructivo recurrente. 56

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Se halla paciente irritable, hipoactivo, con vomito ocasional; al examen físico palidez mucocutanea generalizada, fontanela anterior normotensa, no deprimida, perímetro cefálico 40.5 cms. Se ausculta ruidos cardiacos rítmicos sin soplos, murmullo vesicular conservado en ambos campos pulmonares, con sibilancias ocasionales. Abdomen levemente distendido, no doloroso a la palpación borde inferior del hígado palpable a 7 centímetros por debajo de reborde costal derecho, de consistencia dura, no doloroso; además se palpa polo inferior de bazo a 2 centímetros de reborde costal izquierdo. En cuanto al estado nutricional se encuentra desnutrición con emaciación severa y retraso del crecimiento (edad 4 meses y 21 días talla 61,5 cm y peso 5200 gr). Además presenta anemia que requiere transfusión de glóbulos rojos empaquetados, y elevación de tiempos de coagulación por lo que recibe vitamina k y plasma fresco congelado. Así mismo se reporta elevación permanente de las aminotransferasa entre 200 y 500 u/l. El perfil lipidico se encuentra alterado con reportes elevados de colesterol y triglicéridos (299 mg/ dl 230.7 mg/dl respectivamente).

acumulación de sustancia intracitoplasmatica compatible con enfermedad de depósito; por lo cual se realiza en noviembre de 2008, estudio de dosaje de enzimas en gotas de sangre en papel de filtro por método radioactivo para cuantificación de la enzima esfingomielinasa , el valor hallado fue 494,8 dpm/ml/h , cuyo valor de referencia normal es mayor a 2000,0 dpm/ml/h , y valor de referencia patológico es menor o igual a 1500 dpm/ml/h. La baja actividad de la esfingomielinasa permite confirmar el diagnóstico de enfermedad Niemann – Pick, tipo A.

En valoración oftalmológica se describe pupilas reactivas a la luz, reflejos y fondo de ojo sin alteraciones. Para estudio de hepatoesplenomegalia se solicita inmunoglobulina G (IgG) e inmunoglobulina M (IgM) para Herpes virus tipo I, Herpes virus tipo II, Toxoplasma, Rubeola y Citomegalovirus; por otra parte se solicita IgG para Treponema padillum, Elisa para VIH, Hepatitis A y B cuyos resultados son reportados como negativos. A su vez se realizaron 3 aspirados de medula ósea sin evidencia de patología significativa. Otros exámenes como Inmunofluorescencia indirecta para lesihmania, mielocultivo para hongos y micobacterias, sangre oculta en heces, tomografía axial computarizada cerebral, anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos contra el citoplasma de los neutrófilos (ANCA) se reportan sin alteraciones patológicas.

Se justifica el reporte de caso porque no se encontraron factores familiares, raciales o hereditarios a diferencia de otros casos reportados en la literatura.

Posteriormente en septiembre de 2008 se realiza biopsia hepática para descartar origen de hepatoesplenomegalia. En informe de estudio anatomopatológico se describe fibrosis pericelular rodeando los acumulos de células espumosas, además

En Diciembre de 2008 se detecto trastorno en la deglución el cual se acompaña de estado clínico que se correlaciona con diagnósticos de neumonía recurrente por broncoaspiración. Actualmente el paciente se encuentra hospitalizado en la Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos, por sepsis de origen pulmonar. Aún muestra interés en su medio, sin pérdida de sonrisa social, no presenta dificultad en la manipulación de objetos.

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Figuras y Tablas

Fig. 1. Metabolismo de los esfingolípidos y enfermedades resultantes según el nivel de bloqueo enzimático. Modificado Rev Medicine. 2008;10(19):1263-71

Fig. 2 Patogenia de la Enfermedad de Niemann Pick

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Tabla 1: Características genéticas de cada uno de los tipos de la enfermedad de Niemann Pick

CARACTERISTICAS NIEMANN PICK GENETICAS TIPO A Alteración genética

Alteración bioquímica

Sustancia acumulada

NIEMANN PICK TIPO B

NIEMANN PICK TIPO C

Desorden alélico causado por mutaciones en el gen esfingomielina fosfodiesterasa-1 (SMPD1) Deficiencia de la actividad de la esfingomielinasa ácida.

Desorden alélico causado por mutaciones en el gen esfingomielina fosfodiesterasa-1 (SMPD1) Deficiencia de la actividad de la esfingomielinasa ácida.

Desorden causado por mutaciones de los genes NPC1 y/o NPC2

Esfingomielina

Esfingomielina

Alteración del metabolismo celular y transporte de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) Derivados del colesterol LDL

Tabla 2: Diagnóstico de la Enfermedad de Niemann Pick

ENFERMEDAD EDAD DE APARICION DIAGNOSTICO CLINICO

DIAGNOSTICO BIOQUIMICO

DIAGNOSTICO DE LA ENFERMEDAD DE NIEMANN PICK NIEMANN PICK NIEMANN PICK TIPO B NIEMANN PICK TIPO C TIPO A Inicio temprano (en Aparición tardía (al inicio A cualquier edad los 3 primeros años de la adolescencia) de vida) 4. Hepatosplenomegalia ■Los recién nacidos pueden 1. Hepatoespleno presentar ascitis, pruebas de con trombocitopenia megalia hepática alteradas, 5. Enfermedad pulmonar función 2. Enfermedad ictericia prolongada, e infiltrados intersticial pulmonar 6. Anormalidades en los pulmonares. intersticial lactantes pueden lípidos, en particular, ■Los 3. Mancha de la presentar hipotonía persistente. macular rojo disminución concentración sérica de ■En la primera infancia es cereza la HDL, común 4. Retraso en el colesterol aumento del colesterol hepatoesplenomegalia. desarrollo LDL, e ■A finales de la infancia pueden presentar parálisis de la mirada hipertrigliceridemia vertical, ataxia cerebelosa, distonía, cataplejía y convulsiones gelásticas. ■En adultos, la demencia, depresión, enfermedad bipolar o esquizofrenia puede ser la única sintomatología ■Deficiencia de esfingomielinasa ácida en leucocitos y en fibroblastos de piel

■ Deficiencia de esfingomielinasa ácida en leucocitos y en fibroblastos de piel

■Células espumosas e histiocitos azul mar en médula ósea. ■ Acumulación de colesterol libre intralisosomal en fibroblastos (test filipina)

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