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Ge 9-10 B. DORAY Cours du 21/09/2012 de 14h à 16h M1 Physiopathologie __________________________________________________________________________

Os et développement Pathologie malformative des membres INTRODUCTION : Comment construire un membre à partir d’un embryon ? Éléments d’embryologie Comment va t-on passer de la palette de membre indifférencié à des membres différenciés reconnaissables et spécifiques de l’espèce humaine ? I. DÉVELOPPEMENT DES MEMBRES Le mécanisme est commun à tous les vertébrés supérieurs, on part d’un schéma de base et caractéristiques des espèces puis celui-ci subit des adaptations réussies aux multiples conditions de l’environnement (caractéristiques apposées à chaque espèce). C’est un processus complexe associant de manière coordonnée, après induction et localisation des membres chez l’embryon, la croissance de l’axe proximo-distal contenant stylopode (bras/cuisse), zeugopode (avant-bras/jambe) et autopode (main/pied), puis une polarisation qui détermine si le membre est pré ou post axial ainsi qu’une polarisation dorsoventrale et enfin une modélisation qui caractérise une espèce en particulier. On ajoute à ce processus des phénomènes conjoints de prolifération et de mort cellulaire et le développement conjoint du squelette, des muscles, de l’innervation et de la vascularisation. Les facteurs génétiques sont primordiaux. Les gènes du développement des membres codent à la fois pour des facteurs de transcription et des molécules de signaux diffusibles. Ces gènes vont également agir sur l’expression d’autres gènes, c’est donc une voie de signalisation qui agit de manière concertée. Ces gènes sont exprimés dans certaines régions du bourgeon à des moments précis et parfois dans d’autres régions embryonnaires, ce qui donnera lieu à un syndrome malformatif (deux malformations ou plus). A. Induction du bourgeon de membre Des constituants cellulaires se mettent en place pour pouvoir construire le membre. Les membres émergent du tronc sous la forme de bourgeons: - J26- J28: bourgeon du membre supérieur J28- J30 : bourgeon membre inférieur - le revêtement ectodermique donne l’épiderme du membre et les annexes cutanées - à l’intérieur de ce bourgeon qui émerge on trouve l’axe mésenchymateux donne le derme, l’hypoderme, l’os, le cartilage, les aponévroses, les tendons, les ligaments, les myocytes... Le bourgeon est constitué: - de la crête apicale ectodermique (AER apical ectodermal ridge) qui est le moteur du développement du membre - d’une zone d’activité polarisante (ZPA) qui permet l’établissement de la polarité du membre (dans le sens pré ou post axial ou dans l’axe dorsoventral) - de la zone du progrès

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Les gènes d’initiation du bourgeon sont : - FGF - 8 qui agit sur AER pour faire débuter la crête apicale ectodermique - FGF-10 (zone du progrès) qui agit sur cette zone et qui permet la prolifération des cellules mésenchymateuses - TBX5 important au niveau du membre supérieur En l’absence de ces gènes il n’y aura pas de bourgeon. On dénombre trois axes de croissance: - l’axe proximo-distal - l’axe antéro-postérieur ou pré post axial : configurer le membre pour qu’il ne soit pas identique du coté radial que du coté cubital - l’axe dorso-ventral

1) Gène de la croissance proximo-distale C’est un gène de la famille des FGF (Fibroblast Growth Factor). Il est exprimé dans la crête apicale ectodermique, utile en premier pour l’induction. Ces facteurs, en particulier les 2, 4, 8, agissent grâce à des récepteur (FGFR). Ces gènes sont impliqués dans la croissance du membre du début jusqu’à la fin, l’arrêt de l’expression des FGF induit l’arrêt de la croissance du membre. RECEPTEURS FGF R Une mutation sur FGFR est à l’origine d’ostéochondroplasie et d’acrocéphalosyndactilies. Ex: Achondroplasie liée au gène de FGFR 3 caractérisée par : - un nanisme - des membres longs très courts dû à un défaut d’allongement des os longs mais le tronc (vertèbres) est de taille quasi normal Ex: Syndrome d’Apert lié à une mutation du gène FGFR 2
 caractérisé par : - une craniosténose - des doigts fusionnés - une croissance des doigts arrêtée mais les deux premiers segments de membre (stylopode, zeugopode) sont normaux P63 OU TP63 Ce gène intervient dans la régulation du cycle cellulaire (apoptose), il a aussi un rôle dans la formation et la maturation de la crête apicale ectodermique, et a une action au niveau de l’ectoderme du membre mais aussi ceux de tout l’organisme. Lorsqu’il est muté, il induit une ectrodactylie, c’est à dire pieds et mains fendus avec certains doigts absents Ex : syndrome EEC Il est dû à une mutation du gène p63 et est caractérisé par une dysplasie ectodermique (pas de cheveux ni de cils), une ectrodactylie, et une fente (labial ou labio palatine).

2) Polarisation du bourgeon La croissance se fait dans l’axe antéro-postérieur ou pré/post axiale, le but étant d’éviter la main en miroir. INTERVENTION DE LA ZPA L’agent actif principal de la ZPA est le gène sonic Hedgehog (Shh qui intervient pour la construction de la symétrie dans l’organisme), la voie de Shh est complexe, elle fait intervenir de nombreux régulateurs :

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- des inducteurs tels que l’acide rétinoïque, FGF4, LMBR1 - des répresseurs comme le gène GLI3, le cholestérol Il y a d’importantes interactions avec la croissance du bourgeon
 , si l’expression de Shh est importante, on a une polarisation pré axiale, au contraire, si elle est diminuée, on a moins de pousse et une polarisation post axiale. Une mutation de GLI3 pourrait être : - une mutation (délétion) perte de fonction, on aurait alors : o moins de répression de Shh o une polarisation pré axiale o une haplo-insuffisance - une mutation gain de fonction qui entraînera : o un excès de GLI3 o plus de répression Shh o une polydactylie post axiale (6ème doigts) (syndrome de pallister-Hall)

3) Polarisation dorso-ventrale Celle ci se fait grâce à une cascade complexe, due à l’expression ou à l’absence de l’expression de certains gènes. WNT7a Il est exprimé dans la région dorsale mais réprimé dans la région ventrale, son expression conduit à l’expression d’autres gènes dont LMX1b qui est important pour le développement des caractéristiques dorsales (cascade moléculaire). Ex : Mutation de LMX1b et syndrome de Nail-Patella (ongles-rotule) : La transmission est autosomique dominante, elle entraîne: une néphropathie congénitale des glaucomes à angle ouvert des anomalies des ongles (absence ou ongles fins) une absence de rotule qui entraine une instabilité chronique mais les déplacements sont possibles Le diagnostic est souvent fait à partir des anomalies des membres même si le pronostic est plutôt déterminé par la néphropathie. 4) Modélisation du bourgeon Il existe 2 familles de gènes importantes : - la famille de gène HOX - la famille des gènes de la chondrogénèse TBX 5 C’est un gène important pour l’induction et la localisation des bourgeons des membres, il continue à s’exprimer pour la modélisation, il s’exprime dans le membre supérieur et dans le cœur. Sa mutation conduit au syndrome de HOLT ORAM qui constitue une absence de pouce associée à des anomalies cardiaques. LES GENES ARCHITECTES HOX Ce sont 39 gènes regroupés en 4 sous familles qui n’interviennent pas toutes dans le développement des membres, on parlera surtout des gènes A et D : - les numéros faibles 1, 2, 3 sont des gènes exprimés précocement dans les parties proximale et antérieure (épaule , humérus) - les numéros 10, 11, 12, 13 sont des gènes impliqués dans la croissance et la modélisation des parties distales et postérieures (doigts)

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Dans l’espèce humaine, lorsque HOX D13 est muté, il conduit à des anomalies sévères au niveau de l’extrémité des doigts qui peuvent être : - une délétion responsable d’achydactylie (absence de doigts ou doigts très courts) - une expansion de séquences répétées responsable de synpolydactylie Ex : syndrome Main-pied-génital La mutation d’HOX A13 conduit à une hypoplasie du I et du V, à des anomalies génitales (utérus bicorne) et des hypospadias. Ce syndrome se transmet de façon autosomique dominante. Ces gènes HOX interviennent au niveau des membres mais aussi au niveau d’autres organes. B. La Chondrogenèse Il y a différents gènes impliqués. BMP/CDMP Ils sont exprimés tant que FGF4 et FGF8 sont impliqués dans croissance du membre et ils inhibent la formation de l’articulation (cartilage). Dès que l’expression des FGF diminue, la croissance s’arrête et on a une perte du rétrocontrôle négatif sur BMP/CDMP ce qui permet donc de produire du cartilage. Il y une alternance dans l’allumage des gènes FGF4 et FGF8 et BMP/CDMP (les uns répriment les autres). NOGGIN Il inhibe la voie des BMP et CDMP et est responsable d’un syndrome SYNS1, qui va donner des fusions au niveau de l’articulation = synostoses entre les différents segments de membre (radius humérus, carpes…) L’identité des doigts est donc due à une cascade complexe. Au moment où la 2ème phalange se construit pour les doigts 2, 3, 4, 5, (grâce à FGF8 de croissance), il y a une expression de BMP qui inhibe FGF 8, ce qui induit un arrêt du développement de membre. II. PATHOLOGIES Elles sont très fréquentes : 10 pour 1000 naissances (soit 1%). L’imagerie anténatale permet le dépistage de façon très précoce mais l’avenir fonctionnel du membre n’est pas forcément aussi simple à déterminer (problème éthique). APPROCHE DIAGNOSTIC Aura d’abord lieu un entretien avec les parents (car il s’agit de génétique) qui permet de déceler d’éventuels antécédents personnels et familiaux. On cherche d’éventuelles causes en se renseignant sur le déroulement de la grossesse (infections, médicaments, toxiques, suivi écho, examen morphologique complet). On effectue ensuite un examen externe approfondi de l’enfant et éventuellement des parents puis un bilan squelettique (grâce à une radiologie complète) et un bilan malformatif : échographie cardiaque, abdominale, cérébrale. Certaines pathologies sont génétiques et l’on effectue alors un caryotype sanguin et une étude moléculaire. On se demande également si l’anomalie est bilatérale et/ou symétrique.

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A. Anomalies réductionnelles Elles ont une prévalence de 5 pour 1000 naissances. Il manque un segment de membre et ces anomalies peuvent être: transversales : isolées dans la moitié des cas (pas forcément génétique) longitudinales : issues de pathologies malformatives syndromiques (génétique) Etiologie : -

24% affection géniques 6% affection chromosomiques 4% causes environnementales 34% disruptions vasculaires 32% cause inconnue (souvent génétique)

1) Approche analytique (classement) On distingue : la brièveté des membres traduisant une ostéochondrodysplasies l’amputation du membre qui est signe d’anomalie réductionnelle transversale la malposition du membre pouvant être :  une anomalie réductionnelle longitudinale  une synostose ou une fusion des articulations les anomalies de la segmentation du membre soit :  une polydactylie  une syndactylie

2) Raccourcissement des membre : ostochondrodysplasie Il en existe plus de 200 types différents et environ 50% d’entre elles sont létales. De plus, une dizaine de ces ostochondrodysplasies représentent 80% des cas rencontrés. Majoritairement, on note une forte représentation des formes suivantes : le nanisme micromélique caractérisé par une atteinte de tous les segments de membre le nanisme rhizomélique caractérisé par une atteinte du segment proximal le nanisme acromélique caractérisé par une atteinte du segment distal le nanisme mésomélique caractérisé par une atteinte du segment moyen APPROCHE DIAGNOSTIQUE: On recherche tout d’abord dans l’histoire familiale puis on effectue un bilan squelettique complet. Il peut s’agir d’un syndrome dysmorphique ou d’un syndrome malformatif. On peut déterminer, après diagnostique si c’est une malformation accidentelle ou génétique, ce qui entraînerait la possibilité de réunir un conseil génétique. 3) Dysplasies létales NANISME THANATOPHORE Il est létale et caractérisé par : la brièveté des membres un thorax étroit de longueur normal macrocéphalie, saillie des bosses frontales, aplatissement de la racine du nez, yeux un peu saillants

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L’évolution se fait vers une malformation intra-utérine et un décès néonatal. Il est dû à une mutation autosomique dominant du gène FGFR3. ACHONDROGENESE Elle est due à un défaut d’ossification enchondrale, on a un aspect fragmenté de l’os à la radio. On remarque : une micromélie un tronc court et large un thorax petit un abdomen proéminent une macrocranie un défaut d’ossification du crâne, du rachis er du bassin Cette forme est liée à des mutations dominantes type 2 sur le gène codant pour le collagène mais il existe des formes autosomiques récessives.

4) Dysplasies non létales ACHONDROPLASIE C’est la maladie osseuse constitutionnelle la plus fréquente. Elle est due à une mutation du gène FGFR3 de transmission autosomique dominante. On observe alors : un nanisme rhizomélique de diagnostic tardif (fémur < 5ème percentile après 30 SA) des mains en trident une macrocéphalie avec un front bombant et une ensellure nasale CHONDRODYSPLASIE PONCTUEES Elle est caractérisée par un raccourcissement des os long et, notamment en période néo natale, par des calcifications transitoires au niveau des articulations ou à leur voisinage. C’est un groupe complexe d’affections de causes très variées: - génétiques - acquises Les chondrodysplasies ponctuées génétiques se présentent sous trois formes : une forme autosomique récessive : raccourcissement rhizomélique avec des atteintes associées au niveau cardiaque, ophtalmologique, neurologique, dermatologique… le pronostic est sévère une forme dominante liée à l’X : atteinte cutanée, pronostic moins sévère une forme brachytéléphalangique récessive liée à l’X Les chondrodysplasies ponctuées acquises peuvent être induites par: la prise de Warfarine (AVK) qui entraîne une affection proche de la forme brachytéléphalangique une foetopathie alcoolique : atteinte des membres inférieurs et du rachis, retard de croissance un lupus érythémateux néonatal (maladie auto-immune)

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B. Amputation des membres

1) Réductions transverses terminales CAUSES Le risque génétique est élevé lorsque la réduction est bilatérale, touchant les membres inférieurs avec des malformations associées et si on observe des antécédents familiaux. Le risque génétique est moindre lorsqu’elle est unilatérale et que le bilan malformatif est négatif. La malformation est d’origine médicamenteuse ou infectieuse le plus souvent lorsque les quatre membres sont touchés. Il peut également s’agir de causes traumatiques. On effectue une choriocentèse qui nécessite une ponction et ce à partir de 12 SA. MALADIE DES BRIDES AMNIOTIQES: On observe des amputations à des niveaux variables avec des oedèmes des membres atteints et un anneau de striction. On retrouve ici l’intérêt du doppler in utero et le risque de récidive est négligeable. Cette maladie ne touche pas que les membres. Elle peut être due : à des causes génétiques à un syndrome oro-acro-mandibulaire à un syndrome d’Hanhart : Hypoglossie- Hypodactylie (sporadique) SYNDROME D’ADAMS- OLIVER On observe : une amputation terminales des doigts de sévérité variable une aplasie du scalp C’est un syndrome autosomique dominant. Il existe de très rares formes autoomiques récessives. 2) Réductions transverses non terminales On note des causes tératogènes : la Thalidomide qui a entrainé des malformations chez 4 000 enfants. Ils présentaient une phocomélie avec agénésie transverse des segments moyens ou proximaux, de sévérité variable. Mais elles ont également des causes génétiques comme le syndrome de Roberts qui est un syndrome pseudo-thalidomide habituellement létal avec un retard de croissance intra-utérin sévère, une fente labio-palatine, des anomalies des membres (tétraphocomélie) et un retard mental. Il est dû à une anomalie de séparation des centromères, donc on a des chromosomes avec des formes particulières et une ligature cytogénétique. La transmission est autosomique récessive. C. Malposition des membres 1) Réductions longitudinales Elles sont d’origines génétiques, on observe des mains botes (déviées du côté du segment de membre absent) accompagnées : d’une hypo ou d’une aplasie de l’avant bras de malformations radiales ou cubitales (rares et souvent isolées) de malformations du rayon médian (ectrodactylies)

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2) Réduction pré axiale SYNDROME DE HOLT ORAM Il est caractérisé par : des anomalies des membres des cardiopathies très fréquente et majoritairement des CIA une transmission autosomique dominante une expressivité variable Une mutation sur le gène TBX 5 (de localisation 12q25.1) qui est important pour l’induction et la modélisation est responsable de ce syndrome. SYNDROME DE NAGER Le diagnostic se fait grâce à : une dysmorphie faciale mandibulaire avec une dysostose mandibulo faciale une atteinte du rayon radial (aplasie/hypoplasie du pouce dans 75% des cas, pouce triphalangé, pouce bifide, aplasie/hypoplasie radiale quasi constante, synostose proximale radio-cubitale dans 25% des cas) une atteinte faciale avec un microrétrognatisme une surdité (85% des cas) On peut trouver une forme sporadique et une forme autosomique dominante.

3) Réductions centrales Elles sont d’origine vasculaire. SYNDROME DE POLAND Le diagnostic se fait grâce : à un thorax particulier avec :  aplasie du grand pectoral  aplasie des seins  côtes réduites au niveau du membre supérieur ipsilatéral, sporadique car accidentel Il est associé à des ectrodactylies et est autosomique dominant.

4) Réductions post- axiales (du côté cubital) SYNDROME DE CORNELIA DE LANGE Il est diagnostiqué par un RCIU et une microcéphalie, on note également une anomalie des membres, un retard cognitif et une hernie diaphragmatique. Transmission autosomique dominante NIPBL et transmission dominante liée à l’X. SYNDROME FFU (fémur face ulna) Hypoplasie fémorale, lésions asymétriques unilatéral le plus souvent. Certains cas sont sporadiques mais il existe un transmission autosomique dominante avec pénétrance incomplète et expréssivité variable.

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5) Synostoses du coude et du poignet SYNOSTOSES RADIO CUBITALES / RADIO HUMERALES Elles sont souvent présentes dans les anomalies des gonosomes (triple X, XXXY) et sont associées à un retard mental. Cela peut être un syndrome des synostoses multiples avec une surdité associée. SYNDROME D’ANTLEY-BIXLER On note une craniosténose avec une atrésie des choanes et une synostose radio-humérale. Ce syndrome est dû à une mutation de FGFR2 suite à une exposition tératogène au fluconazole. 6) Anomalies de segmentation Il peut s’agir d’une polydactylie ou présence de doigts surnuméraires ou d’une syndactylie = fusion entre les doigts pouvant être osseuse ou cutanée. Les deux sont souvent associées. C’est une malformation mineure mais qui présente un risque génétique important si elle est bilatérale, et si des lésions y sont associées. Elle est présente dans de nombreux syndromes. On effectue alors un caryotype. POLYDACTYLIE Elle est le plus souvent post axiale. Elle peut être due : à une pathologie chromosomique, la trisomie 13. Elle est alors post axiale est bilatérale avec de malformations associées. à une pathologie génétique telle que le Syndrome de Bardet Biedl (transmission autosomique récessive) qui présente :  une polydactylie post axiale  une obésité  une rétinopathie pigmentaire  un déficit cognitif  un hypogénitalisme SYNDACTYLIE Elle peut être due : à une pathologie chromosomique :  la triploïdie ( syndactylie III/IV)  la trisomie 13  la trisomie 18 à une pathologie génique :  une acrocéphalosyndactylie comme le syndrome d’Apert (mutation FGFR2) aspect de main en moufle  le syndrome de Smit-Lemli-Optiz de transmission autosomique récessive qui associe :  RCIU  une microcéphalie  un retard sévère des acquisitions  des anomalies génitales  une syndactylie entre les orteils II et III Gène du 7-déhydrocholestérol réductase muté.

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