Génétique et surdité

SURDITÉS GÉNÉTIQUES I

Vincent Couloigner ORL Pédiatrique, Hôpitaux Robert Debré et Necker

Surdité : épidémiologie

 Surdité: 1 naissance sur 1000

 Surdités génétiques : 50 à 75%

 Liste de tous les gènes de surdité mises à jour sur le site

«hereditary hearing loss home page” (http://dnalabwww.uia.ac.be/dnalab/hhh/) tenu par Guy Van Camp, université d’Anvers, et Richard Smith, Université de l’Iowa

 Les surdités génétiques sont caractérisées par:

– leur mode de transmission – leur caractère isolé ou syndromique

Modes de transmission

 Autosomique dominante  Autosomique récessive  Liée à l’X

 Mitochondriale

Surdités autosomiques récessives  Les deux parents sont normo-entendants, porteurs d’une

copie (allèle) anormale du gène  ¼ des enfants sourds  Diagnostique difficile car souvent, il n’y a souvent

qu’une personne atteinte dans la famille  Consanguinité fréquente  Les surdités isolées de transmission autosomique

récessive sont plutôt d’emblée sévères à profondes et

peu évolutives

Surdités autosomiques dominantes

 L’un des parents est sourd et porteur d’une copie (allèle)

anormale du gène  la ½ des enfants sont sourds  Diagnostic facile car il existe des sujets sourds sur

plusieurs générations  Expressivité variable = variations interindividuelles du

degré de surdité; signes associés parfois très discrets voir absents dans les surdité syndromiques

Surdités autosomiques dominantes

 Surdités

isolées

de

transmission

autosomiques

dominantes de profils évolutifs plus variés que ceux des

surdités récessives

Surdités liées à l’X  Gène porté par le chromosome X

 Garçons: 1 seul X

 la maladie s’exprime  transmission de l’X muté à leurs filles  Filles:

– En général, l’X muté est compensé par l’autre X (surdité récessive liée à l’X) – Rarement, surdités dominantes liées à l’X (ex: syndrome d’Alport): femmes également atteintes, mais moins sévèrement que les hommes

Surdités mitochondriales  Mitochondries = éléments situés dans le cytoplasme

cellulaire et contenant de l’ADN (ADN mitochondrial): 16569 paires de bases  Transmission par la mère (les mitochondries du père

restent dans le spermatozoïde au moment de la fécondation)  les hommes et les femmes peuvent être sourds  En théorie, tous les enfants d’une mère porteuse d’une

mutation mitochondriale sont sourds

Surdités syndromiques et non syndromiques

 Syndromiques

30% des surdités génétiques

– Plus de 400 syndromes

 Isolées

70% des surdités génétiques

 Un seul gène peut être impliqué dans

– des surdités autosomiques dominantes ou

récessives 

ex: Cx 26, Cx31, MYO7A

– des surdités isolées ou syndromiques 

ex: Cx26, PDS, MYO7A

Principaux gènes impliqués dans des surdités 



Transports ioniques: –

Potassium: KvLQT1/KCNE1, KCNQ4, GJB2 (Cx26), GJB6 (Cx30), GJB3 (Cx31), GJA1 (Cx 43)

–

Acido-basiques: PDS (SLC26A4), ATPB6

–

Sodium: TMPRSS3 (régulateur du canal sodique épithélial ENaC?)

Cellules ciliées: –

Stéréocils: MYO3A, MYO6, MYO15, MYH9, MYO7A, CDH23, Sans, harmonine, STRC

–

Jonctions serrées: Claudine-14

–

Fusion vésicule – membrane: OTOF (otoferline)



Polarité cellulaire, motilité cellulaire: HDIA1 (diaphanous)



Matrice extracellulaire:



–

Membrane tectoriale: collagènes II (2A1), et XI (11A2), COCH, TECTA (-tectorine), OTOA (otoancorine)

–

Membrane basale: collagène IV (4A3,4A4,4A5)

Facteurs transcriptionnels: POU3F4 (oreilles « gusher »), POU4F3, TFCP2L3

Surdités non syndromiques

 Cas sporadiques ou familiaux  Cas le plus fréquent = transmission autosomique

récessive, avec des surdités habituellement congénitales  Formes dominantes = surdités souvent progressives et

d’apparition retardée dans l’enfance ou à l’âge adulte

Surdités non syndromiques  Nomenclature: – DFNA : autosomique dominante 20 % – DFNB : autosomique récessive

80 %

– DFN : lié au chromosome X – Mitochondriale

1%

– Numérotation par ordre chronologique de localisation

 Environ: – > 70 gènes liés à des surdités non syndromiques ont été localisés – 20 gènes ont été identifiés et caractérisés

Nomenclature

Gène



DFNA1

HDIA1 (diaphanous)



DFNA2

KCNQ4



DFNA3

Possibles syndromes

Cx 31(GJB3)

Neuropathie périphérique avec surdité Erythrokeratodermia variabilis sans surdité

Cx 26 (GJB2), Cx 30 (GJB6)

Kératodermie palmoplantaire syndrome de Vohwinkel KID syndrome



DFNA5

DFNA5 (rôle inconnu)



DFNA6 et A14

WFS1



DFNA8 et A12

TECTA



DFNA9

COCH



DFNA10

EYA4

BOR



DFNA11

MYO7A (myosine non convent)

Usher IB



DFNA13

COL11A2

Stickler type 3, Marshall, OSMED



DFNA15

POU4F3



DFNA17

MYH9 (myosine convent)



DFNA22

MYO6A (myosine non convent)



DFNA28

TFCP2L3 (facteur transcriptionnel)



DFNA36

TMC1 (rôle inconnu)



DFNA39

DSPP (sialoprotéine)

Wolfram syndrome (DIDMOAD)

syndromes de Fechnter, d’Epstein, d’Alport avec macrothrombocytopénie

Dentinogenesis imperfecta

Nomenclature

Gène

Possibles formes syndromiques



DFNB1

GJB2 (Cx26)



DFNB2

MYO7A



DFNB3

MYO15



DFNB4

SLC26A4



DFNB8 et 10

TMPRSS3



DFNB9

OTOF



DFNB12

CDH23



DFNB16

STRC (protéine stéréocils)



DFNB18

USH1C (assembling protein)



DFNB21

TECTA



DFNB22

OTOA (otoancorine)



DFNB29

CLDN14(Claudine-14)



DFNB30

MYO3A (myosine non convent)



-

GJA1 (Cx 43)

Usher IB Pendred

Usher ID Usher 1C

DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26)

DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26) Scala Vestibuli Périlymphe

K RM

Scala media Endolymphe

SV

K

K

K

PS

I

TM

Ligament spiral

K

K

Limbus spiral

Scala tympani Périlymphe • Protéines de « gap junctions »: connexines 26, 30, 31,43 • Canaux permettant l’entrée de K dans les cellules ciliées externes: KCNQ4

DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26)  Au moins 50% des surdités non syndromiques récessives et 30-40%

de toutes les surdités génétiques  35delG dans la population européenne et nord-américaine:

– 1,5 à 2,5% de sujets porteurs d’une mutation – 70% des mutations de GJB2  167delT chez juifs ashkénazes: 3-4% de sujets porteurs de la

mutation  Mutations 35delG et 167delT: 50% des surdités génétiques

congénitales avec un parent sourd, 10-40% des cas sporadiques en Europe et aux USA

DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26)

 Toutes les mutations de GJB2 ne sont pas pathologiques  Parfois mutations associées Cx 26 / Cx 30

DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26)

 Surdité congénitale, peu ou pas progressive, de tous

degrés mais le plus souvent profonde, avec courbes audiométriques plates ou descendantes  Vestibulométrie et imagerie d’oreille normales

 Formes syndromiques: atteintes cutanées (KID

syndrome (kératose, ichtyose, deafness, …)

DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26)

Denoyelle et coll., Lancet 1999;353:1298

Autres connexines associées à des surdités  Cx 30 (GJB6): parfois mutations associées Cx26/Cx30; DFNA3 – GJB6 proche de GJB2

 Cx 31 (GJB3): – formes récessives et dominantes (DFNA2) – Donne aussi une dermopathie autosomique dominante: erythokeratoderma variabilis

 Cx 32 (GJB1): syndrome de Charcot Marie Tooth lié à l’X associé

à une surdité

DFNB4 (gène SLC26A4, pendrine)

 Gène SLC26A4 (ancienne

dénomination = PDS)  surdité autosomique récessive isolée (DFNB4) ou syndrome de Pendred (surdité + goitre thyroïdien)  Pendrine = échangeur anionique,

notamment Cl-/ HCO3 Exprimé dans la cochlée, dans le

vestibule et dans le sac endolymphatique

DFNB4 (gène SLC26A4, pendrine)

 Surdité d’emblée profonde ou évoluant par paliers avec

possibles améliorations partielles transitoires de

l’audition

DFNB4 (gène SLC26A4, pendrine)

• Campbell (Hum Mutat 2001, 17):

mutations du gène PDS (SLC26A4) dans 4/5 familles avec malformation de Mondini et dans Pendred

5/6 des familles avec dilatation de l’aqueduc du vestibule

TDM, IRM: malformations d’oreille interne • dilatation de l’aqueduc du vestibule ± Mondini • anomalies parfois unilatérales

DFNB4 (gène SLC26A4, pendrine)

 Devant surdité + malformation d’oreille interne évocatrice,

rechercher mutation du gène SLC26A4  Si mutation confirmée:

– Bilan thyroïdien (on parle alors de syndrome de Pendred) – En cas de persistance de reliquats auditifs utiles, éviter les

traumatismes pouvant entraîner des dégradations auditives: certains sports, barotraumatismes, …

DFNB9 (gène OTOF, otoferline)

 L’otoferline serait impliquée dans le traffic vésiculaire

présynaptique des cellules ciliées internes  Surdité sévère ou profonde, prélinguale

 Otoémissions conservées au moins temporairement et PEA abolis:

ne plus utiliser le terme de « neuropathie auditive »

DFNA2, gène KCNQ4, canal K Scala Vestibuli Périlymphe

K

 Surdité progressive

RM

(début entre 1 et 30 ans)

Scala media Endolymphe

SV

touchant initialement les K

fréquences aiguës

K

K

 Acouphènes fréquents PS

 Gène = KCNQ4 = canal

K situé sur la membrane Ligament spiral

apicale des cellules ciliées externes

I

TM

K

K

Limbus spiral

Scala tympani Périlymphe

• Protéines de « gap junctions »: connexines 26, 30, 31,43 • Canaux permettant l’entrée de K dans les cellules ciliées externes: KCNQ4

DFNA9, gène COCH, cochline  Surdité commençant à l’adolescence ou chez l’adulte , touchant

initialement les fréquences aiguës et progressant rapidement  Dans 25%, tableau évocateur de maladie de Menière (vertiges,

plénitude d’oreille et acouphènes) mais courbe audiométrique différente  Gène COCH, exprimé en grandes quantités dans le cochlée 

protéine de la matrice extracellulaire, la cochline  Histologie de rochers de patients atteints: dépôts cochléaires

acidophiles mucopolysaccharidiques caractéristiques

Surdité isolée liée à l’X = DFN3 (POU3F4, facteur transcriptionnel)

 Gène responsable, POU3F4, code pour un facteur de transcription

exprimé durant le développement embryonnaire au niveau de l’oreille interne, du rein, du cerveau et du tube neural  Surdité mixte, avec Rinne audiométrique pouvant atteindre 60 dB  Vestibulométrie: le plus souvent une hypo ou une aréfléxie

Surdité isolée liée à l’X = DFN3 (POU3F4, facteur transcriptionnel)

 Les femmes conductrices hétérozygotes peuvent présenter une

surdité mixte sans malformation cochléaire ni déficit vestibulaire  Risque de geyser avec cophose lors d’une intervention

chirurgicale sur l’oreille moyenne  Risques de méningite

 vaccins anti HI et anti-Pnc  bonne couverture ATB des infections ORL

Surdité isolée liée à l’X = DFN3 (POU3F4, facteur transcriptionnel)

• Scanner du rocher: conduit auditif

interne dilaté, large communication entre le conduit auditif interne et le tour basal de la cochlée • Si une intervention chirurgicale de colmatage d’une FPL est pratiquée, la platine de l’étrier apparaît hypomobile

Surdités syndromiques

 Plusieurs centaines de syndromes (voir Gorlin, 1996)

 Plus d’une centaine de gènes identifiés

Principales surdités syndromiques OREILLES EXT, MOY, INTERNE FISTULE PRÉHÉLICÉENNE KYSTE BRANCHIAL Syndrome branchio-oto-rénal

ŒIL Usher

PIGMENTATION, ÉCARTEMENT DES CANTHI Syndrome de Waardenburg

Récessif Dominant Dominant lié à l’X

PIERRE ROBIN MYOPIE, CATARACTE REIN, CATARACTE

Syndrome d’Alport

Sticklers

Principales surdités syndromiques Trois syndromes autosomiques récessifs : Pendred, Usher, Jervell et Lange-Nielsen

Nom du syndrome

Transmission

Gène muté

Principaux signes à rechercher chez le sourd ou sa famille

Examens clés

Rétinite pigmentaire Troubles vestibulaires

OPH avec FO; électrorétinogramme systématique si surdité profonde et anomalies vestibulaires (retard à la marche) Scanner des rochers Diagnostic moléculaire de la mutation Scintigraphie thyroïdienne, test au perchlorate ECG

USH1C (harmonine b)

Usher

Pendred Jervell et Lange-Nielsen

autos réc

MYO VIIA CDH23 PCDH15 USH1G (SANS) USH 2A USH3

autos réc

SLC26A4

Malformation d'oreille interne Goître hypo- ou euthyroïdien

autos réc

KvLQT1 KCNE1 (IsK)

Malaises, mort subite

Principales surdités syndromiques Deux syndromes dominants à bien connaître: Waardenburg et branchio-oto-rénal Nom du syndrome

Waardenburg I Waardenburg II Waardenburg III

Waardenburg IV

Branchio-oto-rénal

Gène muté

Principaux signes à rechercher chez le sourd ou sa famille

Examens clés

autos dom

PAX3

Mèche blanche, canitie; yeux vairons ou très bleus; dépigmentation rétinienne; dystopie canthale

Imagerie oreille Examen ophtalmologique avec fond d'œil

autos dom

MITF SLUG

idem mais sans dystopie canthale

"

autos dom

PAX3

idem à I ± malformations des extrémités

"

autos réc

EDNRB EDN3 SOX10

Idem à II ± Hirschsprung Malformation d’oreille interne évocatrice

"

EYA1

Anomalies oreille ext et/ou moy Fistules et kystes branchiaux Malformations rénales

Imagerie oreille Echographie rénale, pouvoir de concentration des urines

Transmission

autos dom

Principales surdités syndromiques

Nom du syndrome

Transmission

Gène muté

Principaux signes à rechercher chez le sourd ou sa famille

Examens clés

Alport

dom lié à l'X autos réc autos réc

COL4A3 COL4A4 COL4A5

Hématurie puis protéinurie insuffisance rénale Atteintes ophtalmologiques

Bandelette urinaire

COL2A1 COL11A1 COL11A2

Forte myopie Aspect marfanoïde Syndrome de Pierre Robin Anomalies squelettiques

Examen ophtalmologique

Treacle

Atteinte bilatérale asymétrique Oreille ext: microtie, atrésie du CAE Oreille moyenne: aplasie mineure Face: obliquité des fentes palpébrales, colobome de la paupière inférieure, hypoplasie malaire, micrognatie, fente palatine

Stickler Franceschetti ou Treacher Collins ou dysostose mandibulofaciale

autos dom

Autos dom

Syndrome de Pendred (Gène SLC26A4, pendrine)

Syndrome de Pendred = idem à DFNB4 + goitre thyroïdien  Le goitre apparaît habituellement dans la deuxième décennie de

vie; une hypothyroïdie s’y associe dans 50% des cas

Syndrome de Usher  Surdité + rétinite pigmentaire = première cause de surdité + malvoyance (vision

tubulaire)

 Type I = les ¾ des Usher – Surdité congénitale profonde – Aréflexie bilatérale avec retard à ma marche (après 2 ans) – Rétinite pigmentaire: atteinte clinique vers 10 ans avec difficultés de vision dans la pénombre  réduction progressive du champ visuel avec vision tubulaire;

anomalies FO dès 3-4 ans; anomalies précoces détectables par l’électrorétinogramme: à demander systématiquement devant l’association surdité profonde + atteinte vestibulaire

 l’implant cochléaire doit être précoce pour obtenir le plus rapidement possible

une bonne compréhension sans lecture labiale

Syndrome de Usher  Type II: surdité moyenne – sévère non progressive, prédominant

dans les fréquences aiguës; pas d’atteinte vestibulaire; évolution

de la rétinite proche de celle du type I  Type III: surdité progressive, signes vestibulaires variables,

évolution de la rétinite proche de celle du type I  Le diagnostic génétique n’est pas encore instauré en routine 

diagnostic clinique

Désorganisation des stéréocils dans le Usher de type I Complexe harmonine b-cadherine 23-myosine VII, Sans

(Ush1D) (Ush1C)

(Ush1G)

(Ush1B)

Boeda et coll., EMBO J 2002; 21: 6689; Weil et coll., Hum Mol Genet 2003; 12: 463

Syndrome de Jervell et Lange-Nielsen EL

PL

.

 Gènes  KvLQT1 et KCNE1 (IsK)

Na+

 canal K situé dans la membrane apicale des cellules strie vasculaire

• Sécrétion de K au pôle apical des cellules de marginales marginales la de la strie vasculaire: KvLQT1 et KCNE1 (Jervell et LangeNielsen)

 Surdité sévère ou profonde

congénitale

K+

KvLQT1/IsK

K+ Na+ 2 Cl -

K+ Cl-

. (D’après Wangemann, 1995 et Ferrary et Sterkers, 1998)

 ECG: allongement du QT (risque de

malaises voire de mort subite)

Vetter et coll., Neuron 1996;17:1251

Syndrome de Waardenburg

Wardenburg I

Wardenburg II

Wardenburg III

Wardenburg IV

PAX3

Dystopie canthale (100%) Racine du nez large (90%); Mèche blanche (30%); Canitie précoce (20%); Yeux vairons (35%) ou bleus «saphir»; Dépigmentation rétinienne; Dépigmentation cutanée

MITF SLUG

idem à I mais sans dystopie canthale

autos dom

PAX3

Idem à I + malformations des extrémités

autos réc

EDNRB EDN3 SOX10

idem à I mais sans dystopie canthale + Hirschsprung

autos dom

autos dom

Mère et fille

Syndrome de Waardenburg  Surdité variable, uni- (15%) ou

bilatérale (20%), légère à

profonde, avec ou sans malformation de l’oreille interne  Interrogatoire soigneux afin de

rechercher dans la famille: mèche blanche, yeux vairons

Waardenburg de type IV Apex cochléaire aplati Agénésie des canaux semi-circulaires

Syndrome branchio-oto-rénal

 Surdité avec anomalies: – de l’oreille externe: pavillons mal ourlés, enchondromes, aplasies d’oreille,

sténoses des conduits auditifs – de l’oreille moyenne: aplasies mineures = malformation des osselets – de l’oreille interne: malformations cochléo-vestibulaires diverses  Fistules branchiales multiples: les plus habituelles = préhélicéennes

bilatérales, 2ème fente avec résidus cartilagineux associés évocateurs  Malformations rénales de sévérité variable, diagnostiqués par

l’échographie

Syndrome branchio-oto-rénal

Bloc marteau –enclume Microcochlée Pavillons mal ourlés (Geneva foundation for medical education and research)

(Photos extraites de la Monographie du CCA Groupe sur la surdité de l’enfant, Edition 2003)

Syndrome branchio-oto-rénal

 En pratique, devant une surdité de perception ou mixte associée à un

kyste ou à une fistule branchiale ou à un enchondrome ou à une malformation de l’oreille externe, faire échographie rénale  2 gènes identifiés, dont EYA1

Syndrome d’Alport  Collagène IV = présent dans les membranes basales  Forme la plus fréquente = dominante lié à l’X (COL4A3) – Hommes: 

Surdité postlinguale progressive durant la première décennie



Hématurie d’abord microscopique durant plusieurs années  insuffisance rénale vers 30-50 ans

– Femmes: surdité légère + hématurie macroscopique

– En pratique: bandelette urinaire systématique dans le bilan des surdités de perception progressives de l’enfant car surdité initialement isolée  à répéter au cours de la surveillance  Il existe aussi des formes autosomiques récessives (COL4A4, COL4A5)

Syndrome d’Alport

 Atteintes ophtalmologiques possibles: cataracte

Mutations de gènes codant pour des sous-unités de la vH+ATPase, notamment la sous-unité B1 (gène ATP6B1)

 Gène codant pour un transporteur,

la vH+-ATPase  Surdité de perception et acidose

rénale tubulaire distale  Imagerie: dilatation de l’aqueduc

du vestibule

Mutation de la vH+-ATPase

Surdités mitochondriales

 Une surdité peut survenir comme un symptôme supplémentaire

dans d’assez nombreuses affections syndromiques causées par des mutations de l’ADNmt. Il est habituel qu’une même mutation de l’ADNmt induise des phénotypes variables entre

différentes familles ou différents patients d’une même famille

Surdités mitochondriales

 Tableaux non spécifiques de myopathies, neuropathies,

cardiomyopathies, dégénérescences rétiniennes, diabète sucré et surdités  Les syndromes les plus fréquemment associés à des surdités sont: – Encéphalopathies mitochondriales – Acidoses lactiques – épisodes « AVC-like » – Syndrome de Kearns-Sayre

– Epilepsie myoclonique associée à des « red ragged fibers » – Diabète sucré

Surdités mitochondriales

 2 mutations peuvent donner des surdités isolées: – 12SrARN 

Fréquents en Asie et en Espagne



A1555G: surdités déclenchées ou non par la prise d’aminosides

– tARNSER(UCN): A7445G = deuxième cause de surdité mitochondriale; possible kératodermie palmoplantaire

Surdités mitochondriales

 Maternally inherited diabetes and deafness (MIDD) – Mutation = A3243G – 0,5% à 2,8% des diabètes (Smith et coll., Ophthalmology 1999;106:1101)

Bilan d’une surdité de l’enfant en pratique clinique

Nom, prénom, date de naissance

Surdité

niveau uni ou bilat progressive ou non

Centre et correspondants

Feuille de précautions surdité 100%

-

AES

1.Antécédents personnels : terme, poids de naissance incident en période néonatale (hypoxie, hyperbilirubinémie, séjour en réa) traumatisme, ototoxiques Infection: materno-fétale (toxoplasmose, rubéole, CMV), HIV, otite(s), méningite…. en faveur d’une atteinte génétique syndromique : yeux, thyroïde, rein, cœur, fente vélo-palatine,… en faveur de surdité mitochondriale: myopathie, neuropathie, cardiomyopathie, dégénérescence rétinienne, diabète sucré et surdités

2. Antécédents familiaux : Surdité avant 40 ans (10% des enfants sourds ont un parent sourd) Autre anomalie héréditaire (syndrome) Arbre généalogique +++

3.Consanguinité (si oui, probable atteinte autos récessive)

4. Age de la marche (> 2 ans: atteinte vestibulaire)

4. Otoscopie (otite séreuse+++)

5.Anomalies ou malformations diverses à l’examen : dyschromie des yeux, de la peau ou des phanères, fistule ou enchondrome cervical(e), anomalie des pavillons de l’oreille, malformation des extrémités, …

Intérêt de la détermination du profil évolutif de la surdité (Age d’apparition, Surdité stable ou évolutive)  Diagnostique:

– surdité progressive évoluant par paliers, notamment lors de traumatismes minimes: malformation oreille interne (Pendred, « gusher syndrome », …) – surdité progressive débutant dans les fréquences aiguës: 

sans atteinte vestibulaire: DFNA2 (KCNQ4)



avec atteinte vestibulaire: DFNA9 (COCH)

 Pronostique: stable ou évolutive, pré- ou post-linguale  Thérapeutique: précautions afin d’éviter les situations à risque de

dégradation auditive dans les surdités progressives sur malformations = éviter les traumatismes

Intérêt du bilan auditif  Pronostique et prise en charge  Diagnostique – Surdité prédominant dans les fréquences graves: DFNA6/14 (WFS1) – Surdité mixte 

Pression anormale dans les liquides d’oreille interne du fait d’une

malformation: Pendred, Gusher+++ 

Anomalies associées oreille moyenne – oreille interne: BOR

Intérêt de la vestibulométrie

 Dépister une atteinte bilatérale de l’oreille interne en

cas de surdité unilatérale  Surdité + atteinte vestibulaire: – Usher – COCH (DFNA9)

Intérêt de l’imagerie des voies auditives (TDM, IRM+++)  Diagnostique: Pendred, Gusher, BOR, Waardenburg – Transmission autosomique récessive, Mondini ou aqueduc vestibulaire élargi: recherche

mutation du gène SLC26A4 (PDS; DFNB4) – Transmission dominante liée à l’X, dilatation du canal cochléaire (entre la cochlée et le CAI), dilatation globuleuse de la partie interne du CAI: recherche mutation du gène POU3F4 (DFN3)

 Pronostique: – évolution de la surdité: élargissement du canal cochléaire ou de l’aqueduc du vestibule  dégradation auditive par paliers – possibilités d’implantation cochléaire: cochlée présente et non ossifiée, nerf auditif présent – acquisition du langage: lésions cérébrales, en particulier du cortex auditif

 Thérapeutique: précautions (éviter les traumatismes) + prévention de la méningite en cas

de malformation d’oreille interne; bilan anatomique avant implantation cochléaire

Parfois la nature des tests génétiques est guidée par les résultats du bilan clinique et complémentaire 

Transmission maternelle: atteinte mitochondriale (A1555G, A7445G), surdité liée à l’X



Déclenchement ou aggravation de la surdité par: –

petit traumatisme: Pendred, Gusher

–

prise d’aminoglycosides: surdité mitochondriale par mutation de type A1555G



Eléments cliniques d’un syndrome (BOR, Waardenburg, Stickler, …)



Profil auditif particulier: –

Surdité progressive: Pendred, Gusher, KCNQ4, COCH

–

Surdité mixte (Pendred, Gusher), BOR

–

Atteinte préférentielle dans les fréquences graves (WFS1)

–

OEA présents pendant au moins un certain temps (OTOF)…



Atteinte vestibulaire (Usher, COCH)



Malformation d’oreille interne au scanner (Pendred, Gusher, BOR, Waardenburg)



Résultats examens TROC (Thyroïde, Rein, Œil, Cœur)

Parfois le bilan clinique et complémentaire n’oriente pas vers des tests génétiques particuliers

 Principaux tests disponibles en clinique dans les surdités non syndromiques

(Robin, Gen Med, 2004; 6: 463): GJB2, GJB6, SLC26A4, WFS1  La recherche de mutations de GJB2+++ est systématique: plus de 50% des

surdités autosomiques récessives de l’enfant et 30% des cas sporadiques  Dans les prochaines années, il est possible que de nombreux tests puissent être

effectués à partir d’un seul prélèvement grâce aux « puces à ADN » («microarray platforms»)

Intérêt des examens génétiques

 Diminuer le nombre d’examens complémentaires (mutation GJB2:

recherche d’atteintes rénales, cardiaques, ophtalmologiques,

thyroïdiennes inutiles)  Disculpabiliser certains parents qui pensent être responsables de la

surdité de leur enfant (infection insuffisamment traitée durant la

grossesse, prise médicamenteuse, traumatisme, …)

Intérêt des examens génétiques

 Conseil génétique = évaluation des risques de récurrence  Pronostic de la surdité: – Ex: mutation GJB2: surdités modérées ou sévères habituellement stables, bons résultats de l’implant cochléaire – cependant, la corrélation génotype / phénotype est faible: 

Différentes mutations d’un même gêne peuvent entraîner des phénotypes très différents



Une même mutation peut entraîne des phénotypes différents en fonction – De facteurs environnementaux – D’autres gênes dits modificateurs (« modifying genes »)

Intérêt des examens génétiques

 Même lorsqu’un seul sujet est atteint dans la famille et même si le

bilan complémentaire a préalablement permis de déterminer l’étiologie, les tests génétiques sont utiles. En effet, ils permettent de distinguer une mutation de novo d’une transmission autosomique récessive avec risque d’atteintes d’autres membres de la famille

Quelques principes  L’annonce de la surdité est un traumatisme  être très

prudent dans ses termes, être à l’écoute, avoir des entretiens longs et répétés, ne pas brusquer les décisions, orienter rapidement vers orthophoniste (explication de ce qu’est la surdité, guidance parentale) et vers psychologue, respecter la volonté des parents

(ex: LSF vs implant cochléaire)  La mise en route du traitement prime sur les bilans

diagnostiques

Quelques principes  La génétique doit être gérée par un généticien; elle se fait seulement

si les parents le souhaitent  Parfois, les enquêtes génétiques peuvent être mal perçues: – ressenties comme une démarche d’eugénisme;

– sources de conflits de couple et/ou de conflits familiaux (d’un point de vue légal, un patient porteur d’une surdité génétique peut s’opposer à ce que les autres membres de sa famille en soient informés) – prévenir de certains risques liés aux tests: détection de fausse paternité – informer qu’un bilan génétique négatif ne signifie pas que la surdité n’est pas génétique

Quelques principes

 La surdité n’est pas un motif d’avortement  pas

d’amniocentèse à visée diagnostique

Conclusions (1)  Dialogue attentif et prudent avec l’enfant sourd et ses parents: – Certaines familles de sourds ne considèrent pas la surdité comme une maladie: se méfier de ne pas employer de termes péjoratifs à propos de la surdité tels que «handicap», … – A l’annonce d’un diagnostic de surdité, les aspects psychologiques et thérapeutiques de la prise en charge doivent primer sur le diagnostic étiologique

– Méfiance de nombreuses personnes vis-à-vis de la génétique  Place des tests génétiques dans le bilan des surdités de l’enfant non encore

parfaitement définie et en évolution permanente

Conclusions (2)  Les intérêts potentiels de la découverte de l’étiologie d’une surdité sont: – de rassurer les parents – de donner des éléments pronostiques concernant le résultat de la prise en charge de

la surdité (ex: si la surdité est associée à une atteinte des fonctions cognitives) – d’évaluer les risques de récurrence = conseil génétique – de modifier la thérapeutique; exemples: 

Usher: indication d’implantation rapide



Surdité se dégradant par paliers dans le cadre d’une malformation d’oreille interne: éviter sports et activités à risque de traumatismes physiques ou pressionnels, …



Prise en charge des atteintes associées dans le cadre de surdités syndromiques

 Le bilan étiologique négatif dans 30% des cas