II. Les organes lymphoïdes

SYSTEME IMMUNITAIRE, ORGANES LYMPHOÏDES ET ANTIGENES I. Système immunitaire C'est l'ensemble des mécanismes cellulaires et moléculaires capables de répondre de manière collective et coordonnée à l’introduction d’une substance étrangère (infectieuse ou non), dans l’organisme.

A. Principaux acteurs 1. Cellules hématopoïétiques Elles regroupent :  Les lymphocytes T et B  Les monocytes qui deviennent les macrophages quand ils quittent le système circulant pour les tissus.  Les cellules NK qui sont des lymphocytes mais qui font partie de l'immunité innée, c'est-àdire qu'ils ne sont pas spécifiques d'antigènes précis.  Les cellules dendritiques qui sont les chefs d'orchestres de la réponse immunitaire.

Toutes ces cellules expriment des récepteurs (qui peuvent être spécifique ou commun à toutes les cellules), produisent diverses enzymes (lyse bactérienne, lyse cellulaire) et sécrètent diverses substances solubles :  Les cytokines (interleukines, chimiokines, etc.) qui modulent (augmente ou diminue) et orientent la réponse immunitaire.  Des compléments  Des peptides anti-bactériens

2. Cellules non hématopoïétiques Les cellules endothéliales permettent le passage et la régulation de l’entrée des cellules immunitaires dans les tissus, et la sortie de ces cellules par leurs organes producteurs. On a aussi les cellules épithéliales (thymus, muqueuses, …)

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B. Grands types d'immunités 1. L'immunité spécifique ou adaptative Ces cellules répondent de manière spécifique à un antigène. De plus, cette immunité peut engendrer une réponse mémoire. C'est-à-dire que lors d'une infection par un agent qui aurait déjà infecté précédemment l'organisme on aura une réponse beaucoup plus rapide. Il existe une interconnexion entre la réponse nerveuse et immunitaire.

a. Acteurs Cette immunité repose sur :  Les lymphocytes B  Les lymphocytes T b. Les lymphocytes B

Ce sont des cellules constituées de 2 chaînes lourdes et de 2 chaînes légères. Ces cellules produisent l'immunoglobuline une fois qu'elles sont différenciées en plasmocytes. Il existe 5 isotypes d'immunoglobuline : IgM, IgG, IgD, IgA et IgE. Cette immunoglobuline avant d'être sécrétée sera présente à la surface des récepteurs permettant, via son paratope, de reconnaître les antigènes (via l'épitope de ceux-ci).Une fois que l'antigène interagit avec le paratope, on a un signal d'activation de la cellule qui va stimuler la prolifération et la différenciation de ces cellules. Cette association entre immunoglobuline et lymphocyte B forme le récepteur BCR. Pour que l'immunoglobuline soit présente à la surface des plasmocytes et soit capable de transmettre un signal, il faut qu'un hétérodimère de deux molécules (CD79a (IgA) et CD79b (IgB)) reliées par un pont disulfure soit présent. Ces molécules sont associées à l'immunoglobuline de surface de façon non covalente. Néanmoins, cette interaction est assez forte pour résister à l'action de plusieurs détergents. L'immunoglobuline a très peu d'acide aminé dans la portion intra-cytoplasmique (IgA : 3 acides aminés sans action).

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c. Les lymphocytes T

Ces cellules expriment un récepteur membranaire : TCR qui, contrairement à BCR n'est pas sécrété. Il en existe 2 grandes variétés :  TCR α/β  TCR γ/δ Pour être efficace le TCR doit être lié au CD3 (association de plusieurs molécules entre elles qui vont ensuite s’associer de façon non-covalente). Toute cellule qui exprime le CD3 est par définition un lymphocyte T. Ainsi, il n’existe pas de lymphocyte T qui n’exprime pas de CD3. L'absence de CD3 conduit à une immunodéficience Un récepteur T reconnaît un antigène seulement sous forme de peptide très court (une séquence linéaire) et seulement s’il est en association à une molécule de CMH (complexe majeur d’histocompatibilité). Le CMH doit être le même que celui exprimé par le lymphocyte T. d. Diversité des immunoglobulines/BCR et du TCR Immunoglobuline : On a la nécessité préalable d’un réarrangement des gènes codant les immunoglobulines (chaines lourdes et légères). Exemple : Pour la chaine lourde des Immunoglobulines, le réarrangement va se faire par recombinaison aléatoire des gènes : on prend un segment diversité (D) et un segment jonction (J) au hasard sur le chromosome 14, puis ils sont rejoins par un segment V pour former le paratope, ce qui peut donner une multitude de combinaison

TCR : On a la nécessité d’un réarrangement des gènes codant pour les chaines α/β ou γ/δ. On a en plus d'autres mécanismes générateurs de diversité. Ainsi, il n'y a aucune substance naturelle ou artificielle qui ne peut pas être reconnue par le système immunitaire.

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e. Conclusion Les lymphocytes T et B comportent en surface des récepteurs spécifiques d’antigène (BCR et TCR) qui sont dirigés vers des antigènes ciblés. De plus ils ont une activité de mémoire qui permet une réponse plus rapide et plus efficace en cas de seconde rencontre d’un antigène. Ces cellules expriment, en plus, d'autres récepteurs membranaires permettant :  Une costimulation / une modulation  Une coopération / une communication (Par exemple : lymphocyte T et macrophage)  Une adhésion / une migration des cellules immunitaires leur permettant de rejoindre les tissus ou, au contraire, les vaisseaux sanguins. Ces cellules peuvent agir à distance grâce à la production et la sécrétion de diverses substances solubles comme les cytokines (interleukine, interférons, …)

2. Immunité innée ou non spécifique Ces cellules sont la première ligne de défense de l'organisme.

a. Acteurs Plusieurs cellules agissent dans ce système immunitaire innée, les :     

Polynucléaires Monocyte / Macrophage Cellules dendritique (plasmacytoïde, myéloïde) Lymphocyte NK Sous-population minoritaire des lymphocytes : T-NK, MAIT

Ces cellules expriment aussi des récepteurs membranaires ou solubles ainsi que des récepteurs intracellulaires. Ce sont les récepteurs PPR (Pattern-Recognition Receptors). Par contre, il n’y a pas de récepteur spécifique à l’antigène, est c’est ceci qui les différencie de l’immunité spécifique. On a la sécrétion d'enzymes mais aussi de :  Molécules d'adhésion  Cytokines : interleukines, interférons, chimiokines, facteurs de croissances  Système du complément  Kinine, prostaglandine, leukotriènes  Peptides antimicrobiens

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La reconnaissance du soi / non-soi se fait via les récepteurs PPR.

b. Principe des récepteurs Toll-Like (TLR) Les TLR (Toll Like Receptor) sont des récepteurs qui se trouvent à la face intérieure ou extérieure de la cellule. Ils reconnaissent des peptides, des polysaccharides, etc…

Ces récepteurs convergent vers la voie NF-kB qui va activer un complexe multi moléculaire : l'inflammasome qui va activer la caspace, permettant l'activation d'une interleukine Il-1 permettant l'inflammation. Il existe des traitements qui ont pour but d'inactiver la voie kB ou d'inhiber le complexe inflammasome ou le clivage pas la caspase de L'IL-1

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c. Cellules NK et récepteurs NK Ce sont des lymphocytes plus gros que les lymphocytes T et B. Ils sont remplis de granules dans leur cytoplasme. A l'état normal ils expriment deux récepteurs :  Des récepteurs inhibiteurs  Des récepteurs activateurs L'état d'activation et de mise en repos est dû à l'importance relative des signaux reçus. En effet, ces lymphocytes NK s'activeront si les récepteurs activateurs sont plus stimulés que les récepteurs inhibiteurs et inversement.

Les molécules majeures d'histocomptabilité de classe 1 (CMH1), quand elles sont exprimées, vont réagir avec les récepteurs inhibiteurs pour les mettre au repos. C'est un signal important qui domine les signaux reçus par les récepteurs activateurs. Par contre une molécule non reconnue par CMH1 sera activatrice. Certains virus inhibent les molécules de classe I (virus de l'herpès) et les cellules cancéreuses ne produisent même plus cette molécule.

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II. Les organes lymphoïdes A. Généralités On distingue deux types d'organes lymphoïdes :  Les organes lymphoïdes primaires qui ont un rôle dans la différenciation et la maturation. Chez le fœtus : On a le foie, la rate, la moelle osseuse, le thymus, etc… Après la naissance on a :  La moelle osseuse qui présente une production continue de lymphocytes B et de précurseurs de Lymphocytes T qui vont gagner le thymus.  Le Thymus Si celui-ci est absent, ou retiré tôt, on aura un problème immunitaire (Lymphopénie T sévère).  Les organes lymphoïdes secondaires qui sont le lieu d’élaboration des réponses aux antigènes étrangers :  Ganglions.  Rate.  Tissus lymphoïdes associés aux muqueuses.  Amygdales. Les lymphocytes font 2 fois par jour le tour de ces structures.

B. Organes lymphoïdes primaires 1. La moelle osseuse On la retrouve au niveau des os plats spongieux tels que le sternum, les vertèbres, les côtes et les os iliaques. D’ailleurs les biopsies de moelle osseuse se font au niveau des crêtes iliaques. Ces os plats sont constitués :  D'une charpente réticulaire qui permet le repos des populations cellulaires. Elle est constituée principalement de collagène III et de protéoglycane.  De cellules hématopoïétiques dont la production est riche et qui présentent différents stades de différenciation :  Les cellules souches (stemcells) qui ont une capacité d’auto-renouvellement.  Les polynucléaires (neutrophiles, éosinophiles, basophiles).  Les monocytes.  Les érythroblastes (réticulocytes).  Les lymphocytes.  Les mégacaryocytes (plaquettes).

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 De cellules stromales (cellules nourricières). Elles sont fibroblastiques et orientent leur différenciation dans un sens ou dans l’autre. En leur absence il n’y a pas d’hématopoïèse efficace.  Des adipocytes dont le nombre grandit avec l'âge.

La lymphopoïèse (comme l'hématopoïèse) est un phénomène continu qui dure toute la vie (même si elle diminue avec l'âge).

On a en revanche une mort cellulaire importante car il y a beaucoup de cellules qui ne parviennent pas à maturation complète et meurent. Ainsi plus de 90% des cellules qui s’engagent dans cette voie vont mourir. Seules 10% d'entre elles arriveront au bout de leur différenciation.

2. Le thymus

a. Généralités Le thymus est un organe bilobé situé dans le médiastin antérieur qui s'est développé à partir de la 3ème et de la 4ème poche pharyngée lors de la 6ème semaine d'embryogenèse. Chaque lobe se divisera ensuite en lobules. Le syndrome de Di George est une absence du développement du thymus due à un défaut de développement des 3èmes et 4ème arc branchiaux. Ce syndrome entraînera un déficit immunitaire sévère ainsi que des dismorphies faciales. C'est le principal siège de lymphopoïèse T. Chaque lobule comprend :  Un cortex (riche en lymphocytes T)  Une médullaire interne Il est d'involution lente. A partir de 20-30ans on parle de reliquat thymique. Néanmoins, il peut se renouveler pour renouveler les lymphocytes T)

Chez l'homme on a décrit, des gens sans malformation mais qui naissent athymique, à cause d'une mutation sur le gène qui code pour un facteur de transcription de la genèse thymique : FOXN1 Kevin CHEVALIER

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b. Composition cellulaire On retrouve dans le thymus :  Des cellules lymphoïdes qui proviennent de la moelle osseuse.  Des lymphocytes T sous forme de thymocytes (précurseurs des lymphocytes T matures).  Des lymphocytes B, minoritaires, qui sont particuliers car ils vont perdre l'expression de l'immunoglobuline de surface. Ils peuvent devenir tumoraux et peuvent être à l'origine de lymphomes médiastinaux, surtout chez la femme jeune.  Des cellules épithéliales qui parfois regroupées en amas, serrées en bulbe d’oignon, appelés corpuscules de Hassal (dans la médullaire). Ils proviennent de la mort cellulaire épithélial par autophagie. Ces cellules jouent un rôle dans le développement des lymphocytes T et dans leur éducation (reconnaissance du soit et du non soit).  Des cellules dendritiques.

On a aussi un réseau vasculaire riche avec beaucoup de vaisseaux sanguins et de vaisseaux lymphatiques.

c. Lymphopoïèse T Les premières cellules qui viennent de la moelle osseuse et qui ne sont pas encore matures arrivent au cortex et migrent vers la médulla au fur et à mesure de leur maturation. On a une éducation thymique des lymphocytes T. Ils apprennent à reconnaitre les antigènes du soi et les antigènes étrangers. On a, là aussi, une mort cellulaire importante : moins de 10-15% des lymphocytes T survivent.

C. Organes lymphoïdes secondaires 1. Les ganglions

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a. Généralités Ce sont des structures nodulaires de moins d’un centimètre de diamètre. S’ils sont pathologiques : leur diamètre fera plus de 1 centimètre. Ils sont situés le long des vaisseaux lymphatiques. Les lymphocytes font 2 fois le tour de l’organisme en passant par ces voies, ce sont les sentinelles de l’organisme. Les ganglions sont des « Filtres » lymphatique.

b. Structure Ils sont constitués d'une capsule périphérique transpercée par des vaisseaux lymphatiques afférents. On a ensuite le hile d’où arrive les vaisseaux afférents et d’ou repartent les vaisseaux efférents et le vaisseau lymphatique efférent. Sous la capsule on trouve le cortex et au centre la médullaire

c. Cortex externe (sous capsulaire) On a le cortex superficiel (para-cortex) qui contient :  Des lymphocytes T en périphérie  Des cellules dendritiques qui ont pour principale fonction de stimuler les lymphocytes T.

On a ensuite le cortex profond dans lequel on retrouve :  Des follicules primaires. Ce sont des amas de cellules composées  De lymphocytes B essentiellement  De parfois quelques lymphocytes T (auxiliaire folliculaire).  De cellules dendritiques folliculaires.  Des follicules secondaires ou centres germinatifs qui proviennent des follicules primaires après une stimulation par un antigène.  Des vaisseaux sanguins afférents HEV (high endothelial venules) permettant l’arrivée de cellules immunitaires. Ces vaisseaux comportent un certain nombre de cellules endothéliales spécialisées dans l’adhésion (ils expriment une molécule d’accrochage) qui vont permettre au lymphocyte d’entrer et de sortir.

d. Médullaire On a des populations lymphocytaires moins denses composées surtout de lymphocytes B.

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On retrouve aussi des plasmocytes, des macrophages et beaucoup de cellules dendritiques. e. Hile On a la présence de vaisseaux lymphatiques efférents et de vaisseaux sanguins afférents et efférents.

2. La rate C'est un organe qui siège dans l’hypochondre gauche et qui est, en temps normal, non palpable. Elle pèse environ 150g chez l’adulte.

Elle est constituée d'une capsule fine (plus fine que celle d’un ganglion) ce qui explique sa fragilité. En effet, lors de traumatismes, on peut avoir une rupture de la rate. La capsule présente une artère splénique qui entre par le hile et une veine splénique qui sort par le hile (système porte). On a aussi des vaisseaux lymphatiques.

La rate contient en grande partie de la pulpe rouge mais aussi de la pulpe blanche qui est un manchon lymphoïde autour des artérioles et au contact de follicules.

Si une personne n'a pas de rate (que cela soit à cause d'une asplénie congénitale ou d'un traumatisme ou d'un cancer), il y aura une majoration des risques d'infections à germes encapsulés.

3. Le tissu associé au tube

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lymphoïde digestif

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C'est une interface de plusieurs mètres carré entre l'épithélium et l'environnement extérieur dans laquelle on trouve des lymphocytes intra-épithéliaux mais aussi quelques mastocytes. On n'a pas de cellules dendritiques au sein de l'épithélium mais elles peuvent projeter des expansions qui traversent l’épithélium pour capter des antigènes de la lumière intestinale. Les cellules M permettent de faire rentrer des cellules de la lumière, par pinocytose, ainsi que des antigènes endoluminaux puis de les transférer aux cellules dendritiques

Dans la muqueuse on aura des follicules primaires qui peuvent se transformer en follicules secondaires. Ces follicules primaires peuvent se regrouper au niveau de l'intestin en structure qui font saillie : les plaques de Peyer. Ces structures vont du duodénum à l'iléon. Leur taille et nombre est variable (de 2 à 300). Ces plaques ont une structure analogue aux ganglions mais sans vaisseaux lymphatiques afférents. Elles peuvent être à l’origine de pathologies en se transformant notamment dans la pathologie cœliaque.

4. Autres organes lymphoïdes secondaires Il existe des tissus lymphoïdes associés aux muqueuses, notamment au niveau :     

Des bronches. De la glande mammaire. Des glandes lacrymales. Du tube digestif (Plaques de Peyer, appendice). Des amygdales ou du cercle de Waldeyer (au niveau de l'oropharynx)

On retrouve aussi des organes lymphoïdes au niveau de la peau. Par contre, ces organes lymphoïdes sont absents au niveau du système nerveux central. Parfois il peut exister des tissus lymphoïdes ectopiques. Par exemple, de façon pathologique au niveau de la synoviale dans la polyarthrite rhumatoïde..

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D. Sang périphériques - les populations lymphocytaires On retrouve dans le sang :

a. Les lymphocytes On retrouve des lymphocytes B, T, NK (1500 – 3500/mm3). On parle d'hyperlymphocytose pour des valeurs supérieures à 4000/mm3. Ce nombre est variable avec l’âge. En effet, chez les nouveau-nés les valeurs physiologiques sont autour de 5.000-6.000/mm3 et chez le sujet âgé de l'ordre de 1000-1500/mm3.

D'un point de vu morphologique on retrouve :  Des petits lymphocytes majoritairement (90% des lymphocytes circulants) avec un cytoplasme peu abondant et un gros noyau arrondi.

 Des grands lymphocytes à grain (LGL) avec un noyau arrondi et plus petit. Ils présentent des granulations cytotoxiques. Ils sont minoritaires (9 à 10 % des lymphocytes circulants).

b. Polynucléaire Ils sont de 3 types :  Neutrophiles (1800-6000/mm3)  Éosinophiles (50-350/mm3)  Basophile (