Ingen bildrubrik

Immunsupression Bengt von Zur-Mühlen njurmedicinare Transplantationskirurgen Akademiska sjukhuset Saltsjöbaden 7 februari 2013

1

FÖRSTA NJURTRANSPLANTATIONEN 1954 transplanterades en njure från Ronald till tvillingbrodern Richard.

"We were told it was impossible and that we were playing God and shouldn't do it,” Dr. Joesph E Murray, fick Nobelpriset 1990

2

DONATIONSRÅDET OPINIONSUNDERSÖKNING 2008

80 % KAN TÄNKA SIG ATT DONERA

3

1 501 738 Anmälda i donationsregistret 10 januari 2013

4

ANTAL ORGANDONATORER PER MILJON INVÅNARE 13,8

34,4

5

Transplanterande kliniker i Sverige Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg

Akademiska sjukhuset, Uppsala

Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge Universitetssjukhuset MAS, Malmö

Universitetssjukhuset i Lund

6

TRANSPLANTATIONER I SVERIGE 1964 NJURE på Serafimerlasarettet 1974 PANKREAS 1984 LEVER 1988 HJÄRTA Dessförinnan hade man gjort 13 transplantationer med hjärtan som importerats och ett antal transplantationer av svenskar i andra länder. 1990 LUNGA och HJÄRTA+LUNGA

7

ORGANDONATORER SVERIGE 2001-2012

8

TRANSPLANTERADE OCH VÄNTELISTA

9

NJURE – AVLIDEN DONATOR OCH LEVANDE GIVARE

10

5-ÅRS GRAFT ÖVERLEVNAD HAR FÖRBÄTTRATS

Sen era

Tidig era

11

BÄTTRE RESULTAT MED LEVANDE GIVARE

12

BÄTTRE RESULTAT MED BÄTTRE MATCH

MM = mismatch men man utgår sällan från matchning

13

OLIKA IMMUNSUPPRESSIVA PROTOKOLL GER OLIKA RESULTAT

14

IMMUNFÖRSVARET

15

OSPECIFIK IMMUNITET Mekaniskt - hud, slemhinna Sekret - magsaft, enzymer, slem Cilier Normalflora – tarm Inflammation • Bakterier stimulerar bildandet av cytokiner (IL-1, IL-6 …) • Komplementaktivering • Fagocytos (neutrofila/makrofager) • Cytotoxicitet 16 • Virus aktiverar interferon

SPECIFIK IMMUNITET Humoralt B-celler - mognar i Benmärgen Bildar antikroppar - IgM, IgG, IgA, IgD och IgE • Neutralisation • Opsonisering • Komplementaktivering • Cytotoxicitet

Cellulärt T-celler - mognar i Thymus (’rensar’ autoimmuna) • T Helper CD4+ - aktiveras och bildar cytokiner • T cytotoxisk CD8+ - binder till MHC klass I -- avstötning • T minnes – CD4+/CD8+ •T reg (tidigare supressor) FoxP3 - tolerans 17

MHC - Major Histoincompatibility Complex kodar för HLA - Human Leukocyte Antigens

Klass I (”T-celler”) HLA-A, HLA-B och HLA-C Finns i nästan alla kärnförande celler Presenterar endogena peptidfragment för CD8+ celler

Klass II (”B-celler”) HLA-DR, HLA-DQ och HLA-DP Finns företrädesvis i vissa av immunsystemets celler Presenterar exogena peptidfragment för CD4+ celler 18

6. Antikropparna fäster på antigen 5. Plasmacell producerar antikroppar

4. Cytokiner stimulerar B-celler

Klass I

1. Ag (antigen)

2. Tas upp av antigenpresenterande cell

7. T hjälparceller aktiverar T cytotox

Klass II 3. Presenteras för T hjälparcell 19

TEST FÖR GRAD AV IMMUNSUPPRESSION?

Phythemagglutinin (PAH) stimulerar CD4+ T-celler. Dessa isoleras, lyseras och sedan mätes frisläppt ATP som mått på stimulerbarhet. 20

IMMUNSUPPRESSION 1951 - kortison enda tillgängliga läkemedlet 1959 - azatioprin, vilket i kombination med kortison var standardbehandling till slutet av 70talet 1978 - cyklosporin, vilket gav betydligt färre rejektioner. Under 80-talet tillkom tacrolimus. 1996 - mykofenolatmofetil (MMF), 1998 - basiliximab, IL-2 receptoranatgonist, används som induktionsbehandling. 2001 - sirolimus och senare även everolimus 2012 - belatacept

21

TRENDER IMMUNSUPRESSION

22

Sirolimus Evereolimus Belatacept MMF

Cyklosporin Tacrolimus

Azathiporin

23

Steroider Prednisolon Prednisolon®, Precortalon® (iv) Methylprednisolon Solu-Medrol®

ÖVERSIKT

Calcineurininhibitorer CNI Cyklosporin A (CyA) Sandimmun Neoral® Takrolimus (FK 506) Prograf®, Advagraf® Antimetaboliter Mykofenolatmofetil (MMF) CellCept® Enterocoated Natrium- mykofenolat (EC-MPS) Myfortic® Azatioprin Imurel®, Azatioprin® mTOR-inhibitorer Sirolimus Rapamune® Everolimus Certican® Costimulering blockad Belatacept - Nulojix® Antikroppar IL-2 antikroppar - Basiliximab (mus/human) Simulect® Anti-thymocytglobulin (ATG) ATG-Fresenius®, Thymoglobulin® Anti CD20 - Rituximab Mabthera®

24

STEROIDER Steroider Prednisolon Prednisolon®, Precortalon® (iv) Methylprednisolon Solu-Medrol®

Ingår standardmässigt i alla protokoll •Inj Solu-Medrol 500 mg iv preop, 100 mg 6h postop •T Prednisolon trappas ned till 5 mg dagligen

På grund av biverkningar med steroidutlöst diabetes, osteoporos, atrofi, viktuppgång … drivs försök med • Steroidfrihet - tidig utsättning första veckan • Steroidminimering 25

CALCINEURINHÄMMARE CNI Cyklosporin A (CyA) - cyklisk peptid Sandimmun Neoral® 2 gånger dagligen Takrolimus (FK 506) - makrolid Prograf® 2 gånger dagligen Advagraf® 1 gång dagligen

Sandimmun®

Prograf®

26

TROUGH LEVEL OCH C2 CyA Stor inter- och intraindividuell variation - ny beredning utvecklades i mitten av 90-talet C2

- en del centra anser att C2 ger bättre korrelation med AUC än C0

Tacrolimus Bättre korrelation mellan trough level och AUC C0

27

ANTIMETABOLITER Immunsystemets viktigaste förstärkning är celldelning Imurel®

Azatioprin omvandlas till 6-merkaptopurin och blockerar AMP och GMP MMF - Mykofenolatmofetil är mer lymfocytspecifik och hämmar purinsyntesen

Cellcept®

Myfortic®

MMF i Cellcept hydrolyseras till MPA. I Myfortic - Enterocoated Natrium- mykofenolat (ECMPS) är MPA skyddat av ett hölje och sägs ge mindre GI biverkningar

28

MPA AUC C0 korrelerar dåligt med den totala dosexponeringen och plasmakoncentration är inte liktydig med intracellulär effekt. MPA AUC anses korrelera bättre med risken för rejektion eller toxicitet Kan bestämmas med en 3 punktsmätning och ref intervall anges 30-60 : C0 C 30 min C 120 min

Centra i Sverige använder sig av AUC algoritm från FDCC-studien där man studerade Fixed Dose jämfört med Concentration Controlled Dose 29

mTOR mammalian Target of Rapamycin PSI Proliferation Signal Inhibitors

Sirolimus Rapamune® Everolimus Certican®

Sirolimus registrerades 2001 och har strukturella likheter med tacrolimus men en helt annan verkningsmekanism.

Signal IL2 Sirolimus Everolimus

Binder sig till TOR och hämmar signalen från IL 2 receptorn. Everolimus kom senare och har kortare halveringstid 30

mTOR / PSI Fördelar •Inte nefrotoxiska som CNI •Prövas vid malignitet Nackdelar •Högre rejektionsfrekvens •Mer svårstyrda med lång halveringstid •Sämre sårläkning •Tyngre biverkningsprofil med afte, ödem, pneumonit 31

ANTIKROPPAR Monoklonala antikroppar IL-2 receptor blockad Basiliximab (mus/human) Simulect® I Sverige ges induktion med Basiliximab dag 0 och dag 4

Anti CD20 Rituximab Mabthera® Ingår i AB0 inkompatibla protokoll eller vissa rejektioner

Polyklonala antikroppar Anti-thymocytglobulin (ATG) ATG-Fresenius®, Thymoglobulin® Används i USA för induktion men i Sverige induktion vissa transplantationer (hjärta, pankreas) och vid rejektion 32

BELATACEPT Belatacept Nulojix® Nyligen registrerat Ges som infusion varannan vecka första tre månaderna sedan var fjärde vecka tills vidare Inte nefrotoxisk Bättre metabol profil I kombination med MMF 33

AB0 INKOMPATIBEL - över blodgruppsbarriären

Sedan 2000-talets början:

Splenektomi har ersatts med Mabthera Plasmaferes har ersatts med specifik Immunadsorption

Tacrolimus

Octagam

MMF Mabthera Dag -30

SoluMedrol

Prednisolon -9 -8

Simulect -3

-1

0

Simulect (4)

(7)

34

Immunsuppression Sverige 2010

IMMUNOSUPPRESSIVA BEDÖMS SOM ICKE UTBYTBARA

… det inte kan uteslutas att små skillnader i plasmakoncentrationer kan vara av betydelse för såväl effekten som risken för biverkningar hos den individuella patienten …

Bioekvivalensstudier har 3 parametrar: • AUC: Area under kurvan • Cmax: Maximal plasma koncentration • Tmax: Tid till Cmax