INTRODUCCIÓN La Fenilcetonuria clásica es un defecto congénito

INTRODUCCIÓN La Fenilcetonuria clásica es un defecto congénito del catabolismo que se caracteriza por una ausencia casi total de actividad de la enzima fenilalanina hidroxilasa con elevación de la fenilalanina (aminoácido esencial para el hombre) en el plasma, que a menudo origina retraso mental, esta enfermedad fue escrita por Folleng en 1934, la cual produce trastornos en el metabolismo de la fenilalanina, este aminoácido se adquiere a través de la dieta por no sintetizarse en el ser humano. Por las graves consecuencias neurológicas que origina, los recursos que se requieren para una terapia eficaz y el elevado número de individuos que la padecen, es sumamente importante identificarla para poder brindar asesoramiento genético a las parejas con alto riesgo, lo cual se garantiza por la existencia del Subprograma Nacional de Genética, dirigido a prevenir y diagnosticar este desequilibrio y donde los profesionales de la salud nos insertamos para contribuir al cumplimiento de sus objetivos. En el siguiente trabajo se exponen algunos aspectos de esta enfermedad relacionados con la asignatura de Genética Médica así como otros que son de nuestro interés como futuros profesionales de la salud.

OBJETIVO GENERAL

Conocer los trastornos genéticos de la Fenilcetonuria, así como el tipo de herencia, características del gen afectado y sus manifestaciones fenotípicas.

.

SUMARIO

INTRODUCCIÓN 1.1 CONCEPTO 1.2 REACCIÓN BIOQUÍMICA DEL METABOLISMO DE LA FENILALANINA NORMAL Y ALTERADO 1.3 MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE ESTA ENFERMEDAD 1.4 FRECUENCIA O INCIDENCIA EN POBLACIONES 1.5 DEFECTO GENÉTICO 1.6 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA DEL GEN 1.7 CARACTERISTICAS ESTRUCTURALES DEL GEN 1.8TIPOS DE MUTACIONES 1.9 ÓRGANOS AFECTADOS Y RELACIÓN DE ESTOS CON EL DEFECTO DE SUS FUNCIONES 1.10 EFECTO PLEIOTRÓPICO 2. EMBARAZO Y FENILCETONURIA 2.1 DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO 2.1.2 ¿CÓMO SE DETECTA LA ENFERMEDAD EN CUBA? 2.1.3 ¿CÓMO ES EL TRATAMIENTO? 2.1.4 DIAGNÓSTICO PRECOZ CONCLUSIÓNES

DESARROLLO 1.1 CONCEPTO La fenilcetonuria es un trastornos genéticos del metabolismo de la fenilalanina, aminoácido esencial para el hombre, pues se tiene que adquirir a través de la dieta por no sintetizarse en el ser humano, se debe al déficit de la enzima fenilalaninahidroxilasa hepática, bloqueándose la transformación de fenilalanina en tirosina .Este efecto provoca un acumulo de fenilalanina en sangre superando los 20 mg/dL. Se hereda con carácter autosómico recesivo es decir, para desarrollar la enfermedad el niño debe heredar el gen defectuoso de los dos padres, Ese gen defectuoso no tiene efectos negativos en las personas portadoras, pero si dos portadores conciben un niño, hay un 25 % de posibilidades de que éste herede dos genes defectivos y nazca con la enfermedad.

1.2 REACCIÓN BIOQUÍMICA DEL METABOLISMO DE LA FENILALANINA NORMAL Y ALTERADO Normalmente, la fenilalanina puede seguir diferentes vías metabólicas en el organismo, pero la transformación más relevante es su conversión en el aminoácido tirosina, reacción irreversible catalizada por la fenilalanina hidroxilasa (figura 2), lo cual explica el hecho de que se puede obtener tirosina a partir de fenilalanina, pero no al inversa. La tirosina, aminoácido no esencial que se deriva de la hidroxilación de la fenilalanina, a partir de la dieta o del catabolismo de proteínas hísticas, continúa su proceso degradativo para dar origen a compuestos hormonales y pigmentos, participar en la síntesis de proteínas o ser degradados con fines energéticos. Cuando la fenilalanina hidroxilasa está ausente o deficiente, aumenta la fenilalanina en sangre y en otros líquidos biológicos, lo cual promueve la estimulación de la enzima fenilalanina aminotrasnferasa y la descarboxilación de la fenilalanina para formar feniletilamina, vías catabólicas secundarias de la fenilalanina, que normalmente se utilizan poco y se intensifican en esta enfermedad (figura 3).

Figura 2. Metabolismo normal de la fenilalanina

1.3 MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE ESTA ENFERMEDAD El incremento de la fenilalanina en sangre puede llegar a ser desde 5 hasta 40 veces mayor que lo normal, lo cual depende en gran medida de la dieta ingerida, por lo que se producen trastornos orgánicos capaces de determinar las manifestaciones clínicas de la enfermedad, 7- 14 explicados a continuación: El lactante afectado es normal al nacer. El retardo mental puede aparecer lentamente y pasar inadvertido durante unos meses. Se calcula que un bebé no tratado ha perdido alrededor de 50 puntos del cociente intelectual al cumplir el primer año. El retardo mental suele ser grave y la mayor parte de los enfermos son atendidos en centros especiales. Los vómitos pueden constituir un síntoma precoz. Los niños mayores, no tratados, presentan una hiperactividad caracterizada por movimientos sin finalidad y oscilaciones rítmicas.

En el examen físico: Son más rubios que sus hermanos no afectados, piel blanca y ojos azules (ambos relacionados con la disminución de la melanina), así como olor desagradable a ácido fenilacético en la piel y orina, que ha sido comparado con el del moho. En la exploración neurológica: Los hallazgos son inconstantes, pero la mayor parte de los niños tienen hipertonía y reflejos tendinosos exaltados; 25 % sufren convulsiones y 50 % alteraciones electroencefalográficas (EEG). La causa del retardo mental y de las manifestaciones neurológicas está siendo estudiada; sin embargo, se plantea que ha sido relacionada con el aumento de fenilalanina y los metabolitos secundarios (fenil- piruvio, fenil-láctico) en los líquidos corporales durante las primeras etapas de la vida, de importancia crucial en el desarrollo del cerebro. Por otro lado, algunos autores refieren que influye en este sentido la escasa biodisponibilidad de tirosina para la síntesis de proteínas y neurotransmisores en el cerebro. Las manifestaciones clínicas de la fenilcetonuria clásica son de rara observación en los países donde se efectúan campañas de detección precoz en recién nacidos a pesar de ser genotípicamente afectados. 1.4 FRECUENCIA O INCIDENCIA EN POBLACIONES Es un trastorno hereditario que se presenta en alrededor de 10/100 000 nacidos vivos. En los Estados Unidos se reporta una incidencia de 1 x 15000 o 20000, en México de 1 x 25000. (7,8). En Cuba se ha reportado una incidencia de 1 x 50000. El Instituto de Nutrición e Higiene de los Alimentos se ha hecho cargo de la atención integral a los niños que padecen la enfermedad, a través de un grupo multidisciplinario (nutriólogo, pediatra, psicólogo, dietista) creado al efecto. Desde que entró en vigor el plan de vigilancia de dicha entidad, son atendidos en este servicio 37 niños procedentes de distintas provincias, de los cuales 15 fueron captados tempranamente (antes de los 4 meses de edad) y ahora muestran resultados satisfactorios; mientras que los restantes, aunque su captación fue tardía (nacieron antes de la aplicación del pesquisaje), han mejorado ostensiblemente con el inicio del tratamiento. En las provincias orientales se han diagnosticado 13 pacientes: 7 proceden de Holguín, 3 de Granma, 2 de Guantánamo y 1 de Las Tunas. Dado que la enzima implicada puede detectarse en cultivo de células de líquido amniótico, es posible establecer el diagnóstico prenatal por amniocentesis. Se plantea que ello ha sido factible con sondas de ADN, debido a la clonación del gen y a muchas mutaciones que han sido localizadas con precisión; hoy en día, esta confirmación se hace excepcionalmente, por ser una prueba costosa y compleja. En Cuba no se realiza el diagnóstico prenatal, por el momento. 1.5 DEFECTO GENÉTICO Mutaciones con expresión recesiva del gen PAH 1.6 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA DEL GEN El gen se encuentra en el locus 12q24.1

1.7 CARACTERISTICAS ESTRUCTURALES DEL GEN El gen PAH se encuentra en la región q24.1 del cromosoma 12 y comprende 96 kb de DNA genómico, con 13 exones que suponen un mRNA de 2,4 kb. Hasta el momento se han identificado más de 50 mutaciones distintas en el gen PAH, la mayoría en el exón 7 (fig. 4).

Representación del gen de la fenilalanina-hidroxilasa (PAH). Los recuadros sombreados representan los distintos exones (números 1 al 13). Las principales mutaciones se indican mediante flechas. Las letras señalan el aminoácido, y los números señalan el codón en el que se produce el cambio. IVS: intrones; nt: nucleótido

1.8 TIPOS DE MUTACIONES Existen más de 400 mutaciones para este locus 12q24.1con expresión recesiva del gen PAH, Ya se han detectado un gran número de variantes alélicas, algunas de estas mutaciones explican las fenilalaninemias transitorias o benignas, o sea, la explicación a estos eventos se debe a la heterogeneidad alélica del locus de la PHA. Esto explica que algunas personas afectadas en lugar de ser homocigóticas para el mismo tipo de mutación, sean lo que se ha dado en denominar genotipos compuestos y que son aquellos que presentan dos mutaciones que expresan la enfermedad, pero que en lugar de ser del mismo tipo son diferentes, pero para el mismo locus. Cuanto mayor número de mutaciones se detecten para el mismo locus mayor probabilidad de existencia de genotipos compuestos. Por otra parte la fenilalanina hidroxilasa es una enzima que requiere como cofactor a la tetrahidrobiopterina que es utilizada constantemente. Para la síntesis de la tetrahidrobiopterina se requiere de varias enzimas, cuyos defectos génicos son en realidad, la causa de la hiperfenilalaninemia malignas ósea con mala respuesta al tratamiento nutricional utilizado para los individuos afectados por PKU. Los genes conocidos hasta el momento cuyas proteínas se requieren para la síntesis de la tetrahidrobiopterina, se encuentran en 10q22, 4p15.31 y 11q22.3. Este es un ejemplo de heterogeneidad genética no alélica, o que también se conoce como heterogeneidad de locus y que se resume como diferentes loci involucrados en un fenotipo similar.

Ambos tipos constituyen heterogeneidad genética que dan lugar:

Heterogeneidad clínica (variabilidad en el cuadro clínico)

Varios fenotipos clínicos

Fenilcetonuria clásica PKU Hiperfenilalanina transitoria o benigna Hiperfenilalanina maligna ( deficiencia del cofactor tetrahidrobiopterina)

1.9 ÓRGANOS AFECTADOS Y RELACIÓN DE ESTOS CON EL DEFECTO DE SUS FUNCIONES El sistema nervioso central del niño, lo que en algunos casos causa retraso mental, convulsiones, temblores, desórdenes en el comportamiento y algunas formas de enfermedad mental. Los enfermos que no reciben tratamiento suelen tener pelo rubio y ojos azules, ya que el exceso de aminoácido inhibe la formación de melanina, el pigmento que proporciona al pelo y a los ojos su color. La causa del retardo mental y de las manifestaciones neurológicas está siendo estudiada; sin embargo, se plantea que ha sido relacionada con el aumento de fenilalanina y los metabolitos secundarios (fenil-pirúvico, fenil-láctico) en los líquidos corporales durante las primeras etapas de la vida, de importancia crucial en el desarrollo del cerebro. 1.10 EFECTO PLEIOTRÓPICO Podemos generalizar el efecto pleiotrópico de este defecto genético por las siguientes manifestaciones fenotípicas: Aumento d sustrato (aminoácido de fenilalanina) en sangre. Anormalidades funcionales del sistema nervioso central, (convulsiones, trastornos de conducta, retraso mental). Deficiencia del producto (aminoácido tirosina) que participa en la formación de melanina. Despigmentación de la piel, pelo y lesiones cutáneas. Eliminación por orina en forma de cuerpos cetónicos que le da el olor peculiar a la orina debido a la excreción de ácido fenilpirúvico en ella. 2. EMBARAZO Y FENILCETONURIA Las gestantes con hiperfenilalaninemia precisan durante el embarazo atención terapéutica especial debido al hecho de que el transporte activo de fenilalanina desde la madre al feto a través de la placenta, aumenta los niveles fetales en 1.5 (rango 1.132.91) sobre los de la madre. El embrión y el feto son muy sensibles al efecto teratógeno de la fenilalanina, y existe una relación directa entre los niveles embrionarios o fetales y la aparición de microcefalia, daño neurológico y cardiopatía en el recién nacido. Para

evitar la aparición de estas anomalías en la descendencia, es necesario asegurar desde unos dos meses antes del inicio de la gestación hasta el final de ésta, que la concentración de fenilalanina plasmática materna se mantenga entre 120 y 240 nmol/mL; por lo que las mujeres hiperfenilalaninémicas embarazadas, deben someterse a un control terapéutico mucho más estricto que el que habitualmente venían realizando en función de su edad. Inicialmente se puede calcular una ingesta de 6 mg de fenilalanina diaria por Kg de peso, la cual se deberá aumentar, según tolerancia individual, en el segundo y tercer trimestre del embarazo, ya que está comprobado que existe una mayor tolerancia, debido por una parte al aumento de la síntesis proteica feto materna y por el aumento de la capacidad para metabolizar la fenilalanina por parte del feto heterocigoto.60.61 nmol/mL de fenilalanina = 1 mg/dl de fenilalanina. 2.1 DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO 2,1,1 ¿Cómo se detecta la enfermedad en Cuba? Desde 1982 comenzó a desarrollarse dentro del Programa de Tecnología Avanzada del Ministerio de Salud Pública, el Subprograma Nacional de Genética, dirigido detectar y prevenir esta enfermedad. El diagnóstico debe establecerse alrededor de los 7 días de nacido, pues antes los niveles de fenilalanina en sangre pudieran ser normales, ya que el aumento de este aminoácido se relaciona con la ingestión de proteínas a través de la dieta. En la actualidad, es obligatorio someter a todos los recién nacidos a una prueba conocida como test Guthrie, para la detección de esta enfermedad, lo cual requiere tomar muestra de sangre por punción del talón entre los 5 y 15 días de edad; maniobra que se realiza en el Servicio de Neonatología o en la primera consulta de puericultura del policlínico o consultorio del médico de la familia. Cuando la prueba de Guthrie (inhibición del crecimiento bacteriano) indica un nivel elevado de fenilalanina, deben medirse los niveles sanguíneos de fenilalanina para confirmar el diagnóstico. A los pacientes con resultados positivos se les prescribe la terapia establecida. 2.1.2 ¿Cómo es el tratamiento? Cuando se descubrió la naturaleza del daño bioquímico de la fenilcetonuria, se trató la enfermedad, pues se comprobó que la indicación de una dieta pobre en fenilalanina desde las primeras semanas de vida evita el retraso mental. El objetivo terapéutico consiste en hacer descender el nivel circulante de la fenilalanina hasta parámetros aceptables, entre 4 y 8 mg/dL en suero, para cubrir las necesidades de la síntesis proteica, lo cual se logra con un régimen dietético apropiado. El tratamiento dietético precoz, que es el adecuado y efectivo, consiste en una dieta muy restringida y controlada del aminoácido esencial fenilalanina desde los primeros meses de edad, lo cual debe impedir el retraso mental; sin embargo, se impone lograr el balance apropiado de este nutriente en la dieta para evitar la degradación hidrolítica de las proteínas estructurales que lo contienen como precursor. Recientemente se han creado las comisiones de atención integral al paciente fenilcetonúrico. Como parte del tratamiento se efectúan las consultas dietéticas sistemáticas, donde se dosifica el aminoácido y se garantiza tanto el control como la evolución satisfactoria de la mayoría de los afectados. Estos pacientes reciben dietas especiales de asignación mensual con aquellos alimentos que pueden ingerir, a saber: • Compotas, jugos y mermeladas de frutas

• Aceite vegetal • Leche evaporada • Maicena • Margarina (no mantequilla) • Malta • Miel de abeja • Viandas En Cuba se utiliza en el tratamiento dietético un hidrolizado de proteínas, libre de fenilalanina y suplementado con vitaminas y oligoelementos. Se debe explicar la necesidad de la dieta estrictamente controlada en fenilalanina a los padres, quienes son los responsables del tratamiento del niño, pues como se explicó anteriormente, los alimentos que la conforman devienen poco apetitosos y no resultan agradables al paladar.

2.1.3 DIAGNÓSTICO PRECOZ Prenatal: Brindar asesoramiento genético a las parejas con alto riesgo, lo cual es posible por la existencia del Subprograma Nacional de Genética, dirigido a diagnosticar y prevenir esta afección. En la literatura consultada se plantea la posibilidad del diagnóstico prenatal por amniocentesis en algunas naciones. Posnatal: Ofrecer charlas a todas las embarazadas sobre la necesidad de realizarse la prueba para detectar precozmente la fenilcetonuria. El médico y la enfermera de la familia deben tomar muestra del recién nacido en el término de los primeros 15 días de edad, pues si el resultado es positivo, ha de recibir el tratamiento dietético antes mencionado lo más pronto posible; y ahí radica la gran importancia de identificación temprana.

CONCLUSIONES

La Fenilcetonuria es un trastorno hereditario autosómico recesivo que se debe al déficit de la enzima fenilalanina-hidroxilasa hepática ,siendo la misma de vital importancia para la conversión del aminoácido esencial fenilalanina en tirosina, Este efecto trae como consecuencia un aumento de la concentración de fenilalanina en sangre ,que trae consigo alteraciones en el organismo del individuo afectado. La detección y tratamiento precoces de la Fenilcetonuria influyen directamente en el crecimiento y desarrollo del paciente, a lo cual ha contribuido la bioquímica como ciencia, que prosigue sus estudios en aras de eliminar la alteración que la origina.