Introduction

Auto-immunité et auto-anticorps Introduction Auto-immunité = rencontre d’un hôte et d’un agent infectieux induisant une réaction immunitaire particulière La frontière entre « allo-immunité » et « auto-immunité » reste mince et variée. Certaines maladies se sont révélées être allo-immunes : o maladie de Lyme o syndrome de Guillain-Barré o Tuberculose De multiples maladies : -

LED (lupus érythémateux disséminé), syndrome des anti-phospholipides Sclérodermie, CREST syndrome Syndrome de SHARP (lupus et sclérodermie) Polyarthrite rhumatoïde Micro-polangéite, Wegener → micro-vascularites Purpura rhumatoïde, maladie de Berger → relève d’une auto-immunité vis-à-vis de certains Ag Cryoglobulinémie Maladie cœliaque, maladie de Biermer → à la fois génétique, allo-immun ou auto-immun Hypothyroïdies, hyperthyroïdies, diabète type 1, hypophysite

Et plus encore …

1) Manifestation auto-immune dans les pathologies infectieuses : Endocardite bactérienne = maladie infectieuse présentant différentes manifestations - auto-immune comme le purpura vasculaire ; associé à une endocardite = on n’a pas de microbes, mais on a une activation des complexes immuns circulants - allo-immunes dans la glomérulonéphrite avec des complexes circulants qui vont activer le complément et faire la vascularite ; associée à une endocardite = il n’y a pas de microbes dans le rein mais un conflit immunologique Ag/Ac au niveau du glomérule rénal Hépatite C : - on peut être porteur du virus avec une réplication virale sans avoir de symptômes et de maladie - lorsque l’on présente la maladie et qu’il y a inflammation hépatique avec destruction des hépatocytes, il y a à la fois une apoptose cellulaire liée à la réplication du virus et une réponse auto immune avec élaboration d’Ac anti-capside du virus, dirigés contre les protéines cytoplasmiques humaines - C’est donc maladie auto et allo immune Glomérulonéphrite post-streptococcique : - c’est une complication rénale des angines - Il n’y a pas de streptocoque au niveau du rein mais conflit d’un auto-Ag et d’un Anticorps qui au départ était un allo-Ac et qui du fait de la similitude antigénique devient un auto-Ac

2) Maladies systémiques sans atteinte systémique de l’immunité, avec pb d’auto-immunité locale Maladie de Horton : - survient chez des personnes âgés en parfaite santé (presque jamais été malade) - il s’agit d’un réveil inopportun d’un SI normal, au niveau de la média de l’aorte et des artères de moyen calibre où il y a plein de CDD, lymphocytes, PNN, plasmocytes, etc - ce n’est pas une immunodépression passive - Dans ces artères le SI fait l’inverse du SI de l’organisme, il très activement éteint. Donc pour n’importe quel Ag qui passe dans la paroi des artères, le SI ne se réveille pas. - Sauf que dans la maladie de Horton, le SI se réveille (comme pour un ganglion..), et ça fait une vascularité (MAI). - On sait que l’Ag qui déclenche la maladie est un Ag allo-immun. = Maladie allo-immune qui réveille le Système Immunitaire des média des parois artérielles entraîne une maladie auto- immune locale et non générale. Donc : Les MAI sont compliqués et évoluent d’année en année. La frontière entre maladie autoimmune et allo immune est mince.

I-

Physio-pathologie et auto-immunité

Processus multiples : - Atteinte d’un organe par agression lymphocytaire - Atteinte d’un organe par agression macrophagique - Atteinte d’un organe, d’une cellule, ou d’une structure particulière (membrane basale…) par auto- anticorps - Agression d’une structure par des protéines non spécifiques, activée : complément, perforine (atteinte auto-immune non spécifique) - Combinaison de ces différents mécanismes

II-

Les auto-anticorps

Il en existe des centaines, tous ne sont pas utiles en pratique clinique à l’heure actuelle (on ne sait pas s’ils sont causaux ou réactionnels, peut être qu’ils ne sont que témoins d’une atteinte et pas du tout causaux, ils peuvent n’être produits qu’après l’agression d’une structure, comme une membrane basale, qui a mit de nouveaux Ag à nu qui activent le SI) Ceux qui sont utiles le sont surtout à titre diagnostique - Leur rôle pathogène n’est pas toujours établi  Parfois : témoins, voire conséquence d’un processus  Parfois : rôle pathogène établi : ANCA dans Wegener ou Micropolyangéite  Parfois : pathogènes dans certaines pathologies, témoins dans d’autres : Ac antiphospholipides ou Ac Antinucléaire -

III-

Les anticorps antinucléaires

Ce sont les Ac dirigés contre le noyau au détriment de tous les autres Ag cellulaires. Comment classe-t-on les Ac antinucléaire actuellement ? -

En Ag soluble dans l’eau  Pas mal de protéines hydrophiles, il y en a des centaines

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Et en Ag insoluble dans l’eau (un peu hydrophobes)  Des protéines (protéine de la chromatine, dérivent de notre ADN et ARN)  ADN : molécule très solide avec plein de liaisons covalentes. Les Ac anti-ADN sont faciles à doser  ARN : les Ac anti-ARN sont moins facile à mesurer car il y a différents types d’ARN (ARNt = de transfert, ARNm = messager, ARNr = ribosomique, ARNn = nucléaire, ARN mitochondrial) ce n’est donc pas spécifique du noyau.

« La cellule humaine est le fruit d’une longue évolution. À un stade, il y a eu fusion entre une cellule ancestrale et un micro organisme, ce qui a par exemple donné les mitochondries. L’Humain est une chimère = hybridation entre plusieurs espèces, assemblage de différentes parties, d’un « tout-vivant », on a intégré des virus etc. Les mutations sont un des procédés de l’évolution mais on a aussi intégré d’autres pièces d’hérédité, dont on est maintenant dépendant (ex : mitochondries). Ce qui explique que lors d’une infection, les Ac produit contre l’intrus se retournent ensuite contre le « soi » car il peut y avoir un grand degré d’homologie entre « nous » et les intrus. »

1. Détection -

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Historiquement : Cellule LE  Polynucléaire ayant phagocyté un noyau de PNN ou de lymphocyte par action d’Ac antinucléosomes (protéine constitutrice du noyau) Actuellement : en routine : par IF (Immunofluorescence)  Sur coupes tissulaires de foie de rat (on couple les Ac avec des fluorochromes, si Ac couplés au fluorochromes restent accrochés au noyau, ce sont de Ac Anti-Nucléaires)

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Sur lignée cellulaires continues (tumorales Hep-2) 2. Les aspects de fixation

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Ceci : Non spécifique. Variable selon le type de cellules. Distribution topographique pas très spécifique 

Homogène : anti ADN, histone, nucléo-protéine

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Moucheté : Anti-antigènes solubles

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Nucléolaire : marque surtout les anti-RiboNucléoProtéine (anti RNP)

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Homogènes à renforcement péri nucléaire : Anti-ADN

3. Anticorps Anti Nucléaires : dans quelle pathologie sont-ils détectables ? Il peut ne pas y avoir d’Ac détectables car il n’y en a pas, où alors c’est qu’ils ont une trop forte affinité pour les noyaux, et on ne peut pas les décoller des Ag. -

LES (Lupus Erythémateux disséminé Subaigüe): 90% (= dans 90% des LES on détecte des Auto-Ac) 10% non détectable PR (polyarthrite rhumatoïde): 45% SS : 50 % SGS (Syndrome de Gougerot Sjögren : donne manifestations d’arthrite et atteint diverses glandes qui lubrifient) : 60 % DM-PM (dermatopolymyosite et polymyosite): 25 % Sharp (connectivité mixte : à la fois un lupus et une sclérodermie. C’est un lupus induit par un allo antigène comme un médicament, la pillule…): 100 %

Et puis… situation multiples : - Vieillesse : c’est un phénomène actif - Cancers - Endocardite - Diverses hepatopathies (quand une cellule hépatique explose, elle met en circulation des tas d’auto ag cachés) - Insuffisance rénale - Leucémies (lymphoïde et myéloïde)…  Importance du titre dans l’interprétation !

4. Les AAN : spécificité (ELISA)

a. Les Ac contre Ag insolubles : -

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Anti DNA, monobrin ou bicaténaire  Anti ADN natif :  Bicaténaire (rares)  Monobrin et bicaténaire  Anti-ADN dénaturé  Uniquement les monobrins Anti ARN : anti ribosome :  75% des LES en poussée  25% des LES en rémission Anti Histone :  90% des lupus induits  GSG, Lupus, PR

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LED ou LES (LEAD) : lupus érythémateux disséminé (image). On observe une inflammation lymphocytaire cutané liéé aux Ac Anti Nucléaire. C’est une calvitie réversible (pas une calvitie cicatricielle) : le follicule pileux est encore présent mais les Ac empêchent la pousse du poil

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(autre image de LES) On voit un érythème un peu granité et un peu boursouflé des jours et du menton

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(autre image de LES) On voit un érythème qui est différent du précédent, celui là est hétérogène.

- (autre image de LES) On voit des lésions au niveau de la cuticule des ongles et de la racine des ongles. C’est aussi lié aux AAN

b. Les Ac contre les Ag solubles ( Ac anti-ECT ou anti-ENA) ++++++ -

RNP : Sharp, lupus, GS, myosite

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SM : 10 à 30% des cas de LES, spécifiques ++

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RO/SSA : GS, LES, Lupus discoïde ++++  Les femmes ayant des Ac anti-RO (Ac anti-nucléaires dirigés contre des Ag solubles) dans 5% des cas quand elles ont un enfant, peuvent transmettre ces Ac à travers le placenta, et provoquer un BAV congénital.  BAV à la naissance chez 1% des mères porteuses.  Si une femme (même peu symptomatique) présente des signes de Lupus, il faut doser les Ac Anti-RO (anti-SSA et anti-SSB) et faire une Echographie cardiaque fœtale de la 14e semaine à la 24e semaine : pour vérifier que l’enfant ne naîtra pas avec BAV du 3 e degré pour être prêt à l’appareiller avec un pacemaker dans la 1ère année de vie dans 70% des cas

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Scl 70 : sclérodermies systématiques (60% des cas)

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Centromères : Syndromes de CREST = sclérodermie cutanée (70% des cas)

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Anti-JO1 : myosite, dermatopolymyosite (80% des cas)  Les dermatopolymyosite, dans 30% des cas sont associés un cancer, il faut chercher ces Ac-Anti-JO1 pour savoir si on est dans le cas d’une MAI. Si on retrouve des Ac anti-JO1, il y a 95% de chance qu’il n’y ait pas de Cancer associé à cette MAI.  Dans le cas où on ne retrouve pas ces Ac Anti JO1 il faut faire tout les examens possibles pour rechercher un hypothétique cancer qui ne s’est pas encore déclaré : Scanner thoraco-abdominal-pelvien, mammographie, gastroscopie, coloscopie … (Question ECN)