Jahresbericht 2013

R. Arnold, M. Middeke und J.A. Werner

Inhalt Seite Vorwort ................................................................................................................................... 4 1

Abgeschlossene Zertifizierungen................................................................................... 5

2

Veränderungen und Fortschritt in der Forschungslandschaft ......................................... 7 2.1

2.2 2.3 3

Fortschritte in der Patientenversorgung ......................................................................... 9 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5

4

Zweitmeinungszentrum ........................................................................................ 9 Palliativstation .................................................................................................... 10 DaVinci Operationssystem ................................................................................. 10 Broschüre........................................................................................................... 10 Hessisches Onkologiekonzept ........................................................................... 11

Leistungsbilanz der einzelnen Kliniken und Institute .................................................... 12 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 4.7 4.8 4.9 4.10 4.11 4.12 4.13 4.14 4.15 4.16

5

Bevorstehende Zusammenlegung des Zentrums für Tumor- und Immunbiologie (ZTI) und des Biomedizinischen Forschungszentrums (BMFZ) zum Behring Center 7 Neue Forschungsflächen für das Zentrum für Tumor- und Immunbiologie (ZTI) der Philipps-Universität Marburg 8 Nachwuchsförderung ........................................................................................... 9

Carreras Leukämie Centrum Marburg - CLC ...................................................... 12 Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie .................................................. 22 Klinik für Visceral-, Thorax- und Gefäßchirurgie ................................................. 30 Klinik für Gastroenterologie und Endokrinologie ................................................. 32 Klinik für Gynäkologie, gynäkologische Endokrino- und Onkologie..................... 39 Klinik für Urologie und Kinderurologie ................................................................ 41 Klinik für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde ...................................................... 42 Klinik für Dermatologie und Allergologie ............................................................. 47 Klinik für Neurochirurgie ..................................................................................... 48 Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie ................................................... 51 Diagnostische und Interventionelle Radiologie ................................................... 52 Klinik für Nuklearmedizin .................................................................................... 53 Institut für Pathologie.......................................................................................... 57 Neuropathologie ................................................................................................. 59 Klinik für Psychosomatik .................................................................................... 60 Multidisziplinäres Programm für roboterassistierte Chirurgie .............................. 62

Curriculum oncologicum .............................................................................................. 64

Impressum ........................................................................................................................... 65

Jahresbericht 2013 – AP-CCC Marburg

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Vorwort Der Vorgänger des Anneliese Pohl Krebszentrum Marburg ist das im Jahre 2005 am Universitätsklinikum Marburg gegründete Comprehensive Cancer Center (CCC). Das CCC wiederum stellte die Fortsetzung der im Jahre 2000 im Marburger Interdisziplinären Arbeitskreis begonnene und im Jahre 2003 im Marburger Interdisziplinären Tumorzentrum weitergeführte Zusammenarbeit dar. In Anerkennung der Stiftungsleistungen von Herrn Professor Dr. Reinfried Pohl und des hohen Engagements seiner Ehefrau Anneliese trägt das CCC heute den Namen „Anneliese Pohl Krebszentrum, Comprehensive Cancer Center Marburg“, nachfolgend abgekürzt: AP-CCC. Es fasst die klinischen und theoretischen Einrichtungen am Universitätsklinikum Marburg zusammen, die sich mit wissenschaftlichen und klinischen Aspekten der Onkologie befassen. Die im AP-CCC zusammengeführten gemeinsamen Einrichtungen, die derzeit existierenden zertifizierten Organzentren und die weiteren Tumorerkrankungen, die im AP-CCC behandelt werden, sind in Abbildung 1 zusammengefasst. Alle Einrichtungen befinden sich in den drei fertig gestellten Bauabschnitten im Klinikum auf den Lahnbergen bzw. in Forschungsgebäuden in unmittelbarer Nähe des Klinikums. Dieser Bericht fasst die wesentlichen Neuentwicklungen am AP-CCC im Jahr 2013 zusammen. Sie betreffen 

die erfolgreich abgeschlossene Zertifizierung des AP-CCC als Onkologisches Zentrum



Veränderungen und Fortschritte in der Forschungslandschaft o Zentrum für Tumor- und Immunbiologie



Generelle Fortschritte in der Onkologischen Krankenversorgung o Eröffnung eines Zweitmeinungszentrum o Fertigstellung einer Patienteninformationsbroschüre o Anschaffung eines Da Vinci Operations-Roboters o Einrichtung einer Palliativstation o Einrichtung der Geschäftsstelle Hessisches Onkologiekonzept



Leistungsbilanz der einzelnen Kliniken und Institute mit Angaben zu o Fortschritten in der Patientenversorgung o Ruferteilungen o Habilitationen o Forschungsförderung o Publikationen

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Jahresbericht 2013 – AP-CCC Marburg

Forschen

Lehren

Zertifizierte Organkrebs-

Heilen

Gemeinsame Einrichtungen

Zentren

Weitere Tumorerkrankungen, die im AP-CCC behandelt werden

Brustkrebszentrum Prostatakrebszentrum Darmkrebszentrum Gynäkologisches Krebszentrum

interdisziplinäre Tumorboards Röntgen-Diagnostik: CT, PETCT, MRT Strahlentherapie Nuklearmedizin

Hauttumorzentrum

Pathologie

Kopf-Hals-Tumorzentrum

interdisziplinäre ambulante Chemotherapie Palliativstation Zweitmeinungsbüro Biobank Psychoonkologie Koordinierungszentrum für Klinische Studien (KKS) Zentrum für Tumor- und Immunbiologie

Neuroendokrine Tumore Carreras Leukämie Center

Leukämien & Lymphome Gastrointestinale Tumore Tumore der Lunge Urologische Tumore: Niere, Hoden Tumore von Bauchspeicheldrüse, Magen und Speiseröhre Tumore des Gehirns, der Nerven und des Rückenmarks

Abb. 1. Aufbau des Anneliese Pohl Krebszentrums, Comprehensive Cancer Center Marburg

Jahresbericht 2013 – CCC Marburg

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Abgeschlossene Zertifizierungen

Das Anneliese Pohl Krebszentrum, Comprehensive Cancer Center Marburg vereinigt unter seinem Dach zehn fachspezifische Krebszentren: das Brustzentrum Regio, das Gynäkoonkologische Zentrum, das Carreras Leukämie Zentrum, das Prostatakarzinomzentrum, das Europäische Exzellenzzentrum für Neuroendokrine Tumore, das Zentrum für Interdisziplinäre Ambulante Chemotherapie, das Hautkrebszentrum, das Darmkrebszentrum, das Kopf-Hals-Tumorzentrum sowie das Zentrum für Psychoonkologie. Den Patienten steht somit ein ganzheitliches Behandlungsangebot zur Verfügung, das von der Diagnose über die Therapie bis hin zur psychologischen Unterstützung und individuellen Nachbetreuung reicht. Die jeweiligen Erkrankungen werden in wöchentlichen Tumorkonferenzen mit allen Experten der verschiedenen Fachrichtungen besprochen, so dass zeitnah ein auf den Patienten zugeschnittenes Diagnostik- und Therapiekonzept festgelegt werden kann. Im Dezember 2013 wurde das Anneliese Pohl Krebszentrum Marburg von der Deutschen Krebsgesellschaft nach Begutachtung durch Onkozert als “Onkologisches Zentrum“ erfolgreich zertifiziert. Gleichzeitig wurden 6 Organzentren rezertifiziert. Im März 2014 folgte die Rezertifizierung des Zentrums für Neuroendokrine Tumoren als Europäisches Exzellenzzentrum. Als Grundlage für die fachspezifischen Zertifizierungen musste ein Qualitäsmanagementsystem implementiert sein. Die jeweiligen Zentren und verschiedene unterstützende Bereiche werden hierfür durch den TÜV-Süd geprüft. Qualitätsmanagement-Zertifikate erhielten folgende Einrichtungen: 

Stammzertifikat (Uni-Klinikum): 12 100 19801 TMS



Comprehensive Cancer Center: 12 100 19801/10 TMS incl. o Brustzentrum Regio o Zentrum für gynäkologische Onkologie o Prostatakarzinomzentrum o Darmzentrum Marburg o Hauttumorzentrum Marburg o Interdisziplinäre Ambulante Chemotherapie o Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie o Kopf-Hals-Tumorzentrum



Zentrale Betriebliche Fortbildungseinrichtung - BIKE: 12 100 19801/11 TMS



Klinik für Dermatologie und Allergologie inkl. Allergiezentrum Hessen: 12 100 19801/12 TMS



Klinik für Augenheilkunde: 12 100 19801/14 TMS



Klinik für Nuklearmedizin inkl. MVZ Nuklearmedizin: 12 100 19801/19 TMS



Hygienemanagement: 12 100 19801/20 TMS

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Veränderungen und Fortschritte in der Forschungslandschaft

2.1 Bevorstehende Zusammenlegung des Zentrums für Tumor- und Immunbiologie (ZTI) und des Biomedizinischen Forschungszentrums (BMFZ) zum Behring Center Es ist beabsichtigt, das fertiggestellte Zentrum für Tumor- und Immunbiologie (ZTI) und das direkt benachbarte Biomedizinische Forschungszentrum (BMFZ) zum Behring Center zusammenzufassen. Das Behring Center würde dann mit seinen ca. 10.000 m2 Nutzfläche optimale Arbeitsbedingungen für mehr als 20 Arbeitsgruppen bereitstellen. Die Unterbringung sich komplementierender Arbeitsgruppen innerhalb dieses Zentrums fördert die notwendige Interdisziplinarität sowohl zwischen den einzelnen Forschungsgebieten als auch zwischen grundlagenorientierter und klinischer Forschung. Das Behring Center wäre so das Zentrum der biomedizinischen und klinischen Forschung auf den sich überlappenden Forschungsfeldern der Tumor-, Immun- und Infektionsbiologie in Marburg. Tumor-, Immun- und Infektionsbiologie sind international ausgewiesene Forschungsschwerpunkte mit einer langjährigen Tradition am Fachbereich Medizin der Philipps Universität, die durch komplementär ausgerichtete Gruppen anderer Fachbereiche und der Justus-Liebig-Universität Gießen weiter verstärkt werden könnten. Die genannten Forschungsschwerpunkte werden seit mehr als 25 Jahren im Rahmen zahlreicher DrittmittelForschungsverbünde mit einem Gesamtvolumen von mehr als 100 Mio Euro gefördert, u.a. durch bislang acht Sonderforschungsbereiche, zahlreiche durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung, das Land Hessen und die EU geförderte Netzwerke sowie durch die kürzlich eingerichten Deutschen Zentren für Infektionsforschung (DZIF) und Lungenforschung (DZL) in Gießen und Marburg. Zu den etablierten infrastrukturellen Komponenten der Marbuger Forschungsschwerpunkte gehören das Comprehensive Cancer Center, das Carreras Leukämiezentrum, das Partikeltherapiezentrum, das Hochsicherheitslabor der Riskostufe 4 (BSL4-Labor) und das Allergiezentrum Hessen. Zusammen mit dem Behring Center ergäbe sich so eine national herausragende Konstellation, die auch international deutlich sichtbar wird und in Teilen Alleinstellungsmerkmale aufweist. Die Überlappung von Tumor-, Immun- und Infektionsbiologie wird insbesondere innerhalb der Onkologie deutlich sichtbar und die Entwicklung neuer, wegweisender Konzepte vorantreiben. So gilt bei einzelnen Krebserkrankungen des Menschen eine kausale Beteiligung von Mikroorganismen (einschließlich Viren) als gesichert. Eine herausragende Stellung bei der Krebsentstehung nehmen zudem chronische Entzündungen ein, die über chronisch aktivierte Immunzellen (Entzündungszellen) das Auftreten maligner Tumore begünstigen oder sogar erst ermöglichen, z.B. in Lunge, Darm, Ösophagus und Pankreas. Auch in fortgeschrittenen Tumoren haben diese Entzündungszellen eine essentielle Bedeutung für deren Wachstum, Progression und Metastasierung und tragen in erheblicher Weise zur Resistenz gegen Chemo- und Radiotherapie bei. Die Erforschung der Zusammenhänge zwischen Krebs, Entzündung und Mikroorganismen ist daher weltweit ins Zentrum der biomedizinischen Forschung gerückt. Diese Konvergenzen haben auch den Anstoß für eine Zusammenführung der Marbuger Forschungsschwerpunkte ergeben. Das erste konkrete Ergebnis dieser langfristigen Planung war die profilbildende Einrichtung eines neuen Forschungschwerpunkts „Tumor und Jahresbericht 2013 – CCC Marburg

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Entzündung“ im Jahre 2008 im Rahmen des hessischen LOEWE-Programms (LandesOffensive zur Entwicklung Wissenschaftlich-ökonomischer Exzellenz) mit einem Fördervolumen von ca. 5 Mio Euro. Ein weiterer entscheidender Erfolg war die Empfehlung des Wissenschaftsrats im Jahre 2010 zur Errichtung des ZTI durch den Bund und das Land Hessen, basierend auf dem zukunftsweisenden Konzept des LOEWE-Schwerpunkts „Tumor und Entzündung“ (Bau- und Ersteinrichtungskosten ca. 50 Mio Euro). Der darauf folgende Schritt ist nun die Etablierung des Behring Centers durch die organisatorische Zusammenlegung der benachbarten Forschungsbauten BMFZ und ZTI. Unterstützt werden die Forschungsaktivitäten im Behring Center durch die Einrichtung mehrerer Core Facilities, die Schlüsseltechnologien als Serviceleistung oder im Rahmen von Kooperationen bereitstellen, u.a. Genomics, Zellsortierung, Gewebematerialbank, Medizinische Chemie, zelluläre Bildgebung (Konfokale Spinning Disk Mikroskopie, Multiphotonen-Mikroskopie) und Kleintier-Bildgebung (MRT, PET, SPECT, Ultraschall, Fluoreszenz). Das Behring Center schafft so das für eine zukunftsorientierte Forschung notwendige breite Spektrum an Konzepten, Modellen und Technologien und legt damit den Grundstein für die Entwicklung neuer Therapien gegen Krebs, Autoimmunkrankheiten und Virusinfektionen.

2.2 Neue Forschungsflächen für das Zentrum für Tumor- und Immunbiologie (ZTI) der Philipps-Universität Marburg

Hauptnutzfläche: 4.337 m2 Laborfläche: 2.300 m2 Gesamtkosten: 50 Mio. € Fertigstellung: Ende März 2014

Tumorbiologie und Immunbiologie sind ausgewiesene Forschungsschwerpunkte des Fachbereichs Medizin der Universität Marburg, die im Rahmen zahlreicher Verbundprojekte gefördert werden. In beiden Forschungsschwerpunkten haben sich konzeptionelle und technologische Konvergenzen ergeben, die im Rahmen des hessischen LOEWE-Programms zu einem neuen Schwerpunkt „Tumor und Entzündung“ führten. Mit dem Zentrum für Tumorund Immunbiologie (ZTI) wurden wichtige Arbeitsgruppen dieses Schwerpunktes mit zentralen Service- und Kompetenzeinheiten räumlich zusammengeführt. Die Zusammenarbeit vorklinischer und klinischer Forscher aus verschiedenen Richtungen der Tumorbiologie, Immunbiologie und molekularen Zellbiologie wird als Kristallisationsort und Katalysator der Marburger Forschung auf dem konsequenten Weg zu interdisziplinären Forschungsverbünden wirken. Zentrales Thema der Forschung am ZTI ist die Untersuchung zellulärer und molekularer Wechselwirkungen zwischen Tumoren und dem Mikromilieu mit Schwerpunkt auf transkriptionellen Signalwegen und epigenetischen RegulationsSEITE 8

Jahresbericht 2013 – AP-CCC Marburg

mechanismen. Es wird erwartet, dass neue Einsichten in die Mechanismen der Tumorgenese, der Tumorprogression und der Metastasierung gewonnen und neue Therapieperspektiven definiert werden können. Die Forschungsziele des ZTI erfordern die Verfügbarkeit hochmoderner Technologien. Daher werden im ZTI aufbauend auf vorhandenen Strukturen, zentrale Einheiten zur Bereitstellung von Schlüsseltechnologien im Sinne von „Core Facilities“ geschaffen: Genomics, Metabolomics, Medizinische Chemie, Hochleistungsmikroskopie und Life Cell Imaging (Spinning Disc Mikroskopie, Multiphotonen-Mikroskopie), Zellsortierung, Lasermikrodissektion und Tierhaltung für ca. 30.000 Mäuse, einschließlich Kleintier-Imaging (MRT, PET-SPECT, Ultraschall, Biolumineszenz, Fluoreszenz). Das ZTI in unmittelbarer Nachbarschaft des Biomedizinischen Forschungszentrums und des Universitätsklinikums besitzt eine zentrale Bedeutung für den neuen biomedizinischen und naturwissenschaftlichen Campus auf den Lahnbergen. Das ZTI stellt nicht nur optimale Arbeitsbedingungen bereit, sondern wird auch die internationale Sichtbarkeit der Universität Marburg als Wissenschaftsstandort weiter stärken. Mit seiner fokussierten und integrierenden Forschungsthematik hat das ZTI darüber hinaus Modellcharakter für Forschungsgebäude, die die Grenzen zwischen einzelnen Fachgebieten überwinden.

2.3 Nachwuchsförderung Die Anneliese Pohl Stiftung unterstützt derzeit 7 Nachwuchswissenschaftlerinnen finanziell, um ihnen die Möglichkeit zu geben, ihren wissenschaftlichen Karriereweg auch mit Kindern und Familie fortzusetzen bzw. diesen Weg zu erleichtern. Ziel der Förderung ist die Habilitation. Entsprechend des Hauptzweckes der Anneliese Pohl Stiftung wurden Klinikerinnen gefördert, deren Forschung auf onkologischem Gebiet liegt.

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Fortschritte in der Patientenversorgung

In diesem Abschnitt finden sich Informationen über generelle Fortschritte in der Patientenversorgung. Detaillierte Angaben sind dem Abschnitt „Leistungsbilanz der Kliniken und Institute“ zu entnehmen.

3.1 Zweitmeinungszentrum Im November 2013 wurde eine Anlaufstelle für onkologische Patienten, die ihre Diagnose und Therapie überprüfen lassen wollen, etabliert. Die Geschäftsstelle des Zweitmeinungszentrums ist eine Einrichtung des AP-CCC. Sie wird unter der Leitung der Geschäftsführung des AP-CCC (Dr. Middeke) gemeinsam mit den neu eingestellten Mitarbeitern zu einer Anlaufstelle für alle Tumorpatienten ausgebaut. In einem neuartigen, standardisierten Prozess werden eingehende Zweitmeinungen gesichtet, evtl. komplettiert Jahresbericht 2013 – CCC Marburg

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und den fachspezifischen Kolleginnen und Kollegen im Haus zugewiesen. Nach Rücksprache wird den Patienten umgehend ein Termin zur telefonischen oder persönlichen Beratung vermittelt. Die Expertenmeinung und der Tumorkonferenzbeschluss werden den Patienten schnellst möglich mündlich mitgeteilt, sowie schriftlich übersandt. Das Verfahren hat sich bereits in den ersten Wochen gut etabliert, so dass zwischenzeitlich die Hessische AOK ihre Zweitmeinungsinitiative ausgeweitet hat und ihren Tumorpatienten eine von der AOK getragene Beratung in onkologischen Spitzenzentren anbietet. Zu diesen Zentren zählen in Hessen neben dem Klinikum Marburg auch das Krankenhaus Nord-West und die Uniklinik in Frankfurt. Die Versicherten der AOK können sich dazu direkt an ihre Versicherung wenden. Dort wird den Patienten die wohnortnächste Adresse, also entweder Frankfurt oder Marburg, mitgeteilt. Unabhängig davon steht das Zweitmeinungszentrum allen Patientinnen und Patienten offen.

3.2 Palliativstation Die Einrichtung einer Palliativstation im Klinikum Marburg wurde seit Jahren von Patienten, ihren Angehörigen und von den Ärzten des Klinikums gefordert. Die Initiativen scheiterten bislang aus Mangel an geeigneten Räumen und der ungesicherten Finanzierung. Das Universitätsklinikum Marburg hat sich nunmehr zur Eröffnung einer Palliativstation mit 10 Betten entschlossen. Die Station wurde im April 2014 eröffnet, nachdem notwendige Umbaumaßnahmen und die Einstellung geschulten Personals abgeschlossen waren. Es ist vorgesehen, Patienten aus allen Abteilungen / Kliniken zu versorgen. Die Station ist eine Einrichtung des AP-CCC und wird gemeinschaftlich von der Klinik für Hämatologie, Onkologie und Immunologie und der Klinik für Anästhesiologie betrieben. Um die Patienten dieser Station werden sich von onkologischer Seite Herr Dr. Jorge Riera-Knorrenschild und von anästhesiologischer Seite Frau Dr. Andrea Kussin kümmern.

3.3 DaVinci Operationssystem Die roboterassistierte minimal-invasive Chirurgie des DaVinci-Operationssystems kommt bei Operationen an der Prostata, bei viszeralchirurgischen Operationen, bei gynäkologischen Operationen und Operationen im Kopf-Halsbereich zum Einsatz. Die Beschaffung des Systems wurde durch Spenden der Dr. Reinfried Pohl-Stiftung und der Anneliese Pohl Stiftung ermöglicht. Der klinische Routine-Betrieb wird mit wissenschaftlichen Studien der beteiligten Fachabteilungen begleitet (s. 4.16).

3.4 Broschüre Eine das AP-CCC im Detail beschreibende sowie reich bebilderte Broschüre wurde Ende 2013 fertiggestellt und Anfang 2014 publiziert. Sie wendet sich einmal an Patienten, um sie über das AP-CCC in Kenntnis zu setzen und sie über angebotene diagnostische und therapeutische Maßnahmen zu informieren. Sie ist ebenso für in Ausbildung befindliche junge Ärzte und Studenten geeignet, die sich für die verschiedenen Aspekte der Onkologie interessieren. Die Broschüre wird kostenlos an Interessierte abgegeben. Exemplare liegen SEITE 10

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an allen öffentlichen Info-Ständen im Klinikum aus, werden an Niedergelassene Kolleginnen und Kollegen sowie Apotheken verteilt und können über die Geschäftsstelle des AP-CCC angefordert werden.

3.5 Hessisches Onkologiekonzept Das Klinikum fungiert im Rahmen des Hessischen Onkologiekonzepts als koordinierendes Zentrum. Als kooperierende Krankenhäuser sind folgende Krankenhäuser angeschlossen: -

Diakonie-Krankenhaus Wehrda, Marburg DRK-Krankenhaus, Biedenkopf Hessische Berglandklinik Koller GmbH, Bad Endbach Klinik Sonnenblick, Marburg Kaiserin-Auguste-Victoria Krankenhaus, Ehringshausen Kreiskrankenhaus Frankenberg gGmbH, Frankenberg/Eder Kliniken Hartenstein –Wildetal, Bad Wildungen Kliniken Hartenstein – Quellental, Bad Wildungen Klinikum Wetzlar, Wetzlar Dill-Kliniken Dillenburg, Dillenburg Klinikum Falkeneck, Braunfels

Der Verbund dient dem Ziel, die Zusammenarbeit zwischen koordinierenden und kooperierenden Krankenhäusern zu optimieren und eine gleich gute Versorgung der Patienten, unabhängig vom Ort der Behandlung, sicher zu stellen. Hierfür werden in allen beteiligten Kliniken Tumorkonferenzen etabliert, gemeinsame Fortbildungen veranstaltet, die Tumordokumentationssyteme auf einander abgestimmt und entsprechend den Vorgaben des hessischen Onkologiekonzepts umgesetzt. Zur Koordination der Aktivitäten hat das Universitätsklinikum Marburg eine Geschäftsstelle im AP-CCC eingerichtet und personell ausgestattet. Die Leitung der Geschäftsselle und die Koordination der zukünftigen Tätigeiten liegt bei der Geschäftsführung des AP-CCC.

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Leistungsbilanz der einzelnen Kliniken und Institute

4.1 Carreras Leukämie Centrum Marburg - CLC 4.1.1 Hintergrund Im September 2009 wurde in Anwesenheit des Stifters Herrn José Carreras, der Wissenschaftsministerin des Landes Hessen, Frau Kühne-Hörmann, des Universitätspräsidiums, des Dekans und weiterer Angehöriger der Universität sowie des Klinikums das Carreras-Leukämie-Centrum feierlich eingeweiht. Im Antrag des CarrerasLeukämie Centrums war ein integriertes Forschungs- und Behandlungsprojekt vorgeschlagen worden, wobei schon im Antrag klar wurde, dass das eigentliche CarrerasLeukämie-Centrum keine Forschungslaboratorien beherbergen sollte, sondern die translationale Patientenversorgung beherbergt und Raum geben sollte für eine PhaseI/IIStation integriert in die moderne Transplantationsstation des Carreras-Leukämie-Centrums. Der Träger des Klinikums, Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH, hatte gemeinsam mit der Universität beschlossen, die Bausumme aufzustocken und das Gebäude um ein großes Ambulatorium, eine Interdisziplinäre Ambulante Chemotherapie, Hämatologische Ambulanz und Knochenmark-transplantationsambulanz, zu erweitern.

4.1.2 Struktur Im Carreras-Leukämie-Centrum befinden sich die Interdisziplinäre Ambulante Chemotherapie, die Hämatologische Ambulanz und Knochenmarktransplantationsambulanz im 1. Stock sowie die moderne Knochenmarktransplantationsstation, ein großzügiger Seminarraum, Sekretariate und die Knochenmarktransplantationskoordination einschließlich Sekretariat, im 2. Stock. Die Patienten, die hier behandelt werden, sind in zahlreiche klinische und klinisch translationale Forschungsprojekte eingebunden. In diesem Zwischenbericht sollen daher kurz die Patientenzahlen in den jeweiligen Ambulanzen, die Zahlen auf der Station 227 Carreras-Leukämie-Centrum sowie die hieraus hervorgegangenen Publikationen Erwähnung finden.

4.1.3 Allgemeine Patientenversorgung 4.1.3.1 Hämatologische Ambulanz, Knochenmarktransplantationsambulanz und Interdisziplinäre Ambulante Chemotherapie (IAC) In einem von der Fakultät und dem Klinikum durch die Bewilligung der Carreras-LeukämieStiftung ermöglichten Projekt wurde eine lange geplante Umbaumaßnahme durch Aufstockung des Klinikums vollzogen, nämlich die Konzentration aller Ambulanten Chemotherapien in einem Bereich. In der Interdisziplinären Ambulanten Chemotherapie (IAC) werden Patienten verschiedener Fachrichtungen ambulant behandelt. Aktuell sind die Abteilungen Hämatologie/Onkologie, SEITE 12

Jahresbericht 2013 – AP-CCC Marburg

Gynäkologie, Urologie, Gastroenterologie, Strahlentherapie und Dermatologie aktiv eingebunden. Die strukturellen und verwaltungstechnischen Abläufe werden von der Abteilung Hämatologie/Onkologie geregelt. Die assoziierten Abteilungen haben das System sehr gut angenommen und schätzen die Vorteile der vorgegebenen Strukturen, die Mitarbeit des hoch qualifizierten Pflegepersonals und die Möglichkeit des Austauschs bezüglich fachlicher Fragen zwischen den Kollegen der verschiedenen Abteilungen. Die regelmäßigen intern durchgeführten Fortbildungen zu Neuerungen im Bereich der Medikamente (Zytostatika, Begleitmedikation), der Notfallmedizin sowie der Darstellung der verschiedenen in der IAC behandelten Krankheitsbilder wird gerade von den Pflegekräften und Arzthelferinnen sehr begrüßt, auch das ärztliche Personal profitiert hiervon. Durch die Hinzunahme weiterer Abteilungen seit Gründung der IAC im Jahre 2006 hat sich die Zahl der zu behandelnden Patienten und damit die Zahl der applizierten Zytostatika erhöht. Ebenso erfolgen Bluttransfusionen (Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentrate), supportive Therapien wie z.B. Immunglobulingaben, immunmodulatorische Therapien bei Autoimmunerkrankungen (z.B. Infliximab) und Erhaltungstherapien, z.B. mit Antikörpern. Der Bedarf an Therapieplätzen ist gegeben, eine Ausweitung der Behandlungsfälle wäre möglich unter Erhöhung der personellen Kapazitäten.

4.1.3.2 Ernährungssprechstunde für Krebspatienten und Angehörige in der IAC Patienten, die an Krebs erkrankt sind, kämpfen häufig mit Problemen wie Appetitverlust, Gewichtsverlust, Geschmacksveränderungen, Schluckstörungen, verändertem Speichelfluss oder Übelkeit. Dadurch wird die tägliche Ernährung oft zu einer großen Belastung: Die Patienten müssen einerseits gehaltvoll essen, um während der Chemo- oder Strahlentherapie nicht zu stark an Gewicht zu verlieren, gleichzeitig leiden sie unter Einschränkungen, die die Nahrungsaufnahme erschweren. Ziel der Ernährungsberatung ist es, den Gesamtzustand und die Lebensqualität der Patienten zu verbessern. An die Sprechstunde können sich Patienten und deren Angehörige mit jeder Art von Krebserkrankung und in jedem Stadium der Krankheit wenden. Die Ernährungswissenschaftlerin PD Dr. Gabriele Jaques steht dabei in engem Kontakt mit den behandelnden Ärzten der IAC. Dadurch lassen sich die Ursachen für die individuellen Beschwerden und die medizinischen Zusammenhänge in den Ernährungsempfehlungen mit berücksichtigen. Alle Patienten der Interdisziplinären Ambulanten Chemotherapie erhalten zu Beginn ihrer Therapie eine Gewichtstabelle, die sie während der Behandlung wöchentlich führen sollen. In der Sprechstunde wird eine ausführliche Ernährungsanamnese durchgeführt, die den Gewichtsverlust über die Zeit, den Body Mass Index (BMI) und die Ernährungsprobleme erfasst. Bei der Erhebung des „24h-Recall“ berichtet der Patient über Menge und Zusammensetzung der aufgenommenen Nahrung eines Tages. Daraus lässt sich eine Abschätzung der aktuellen Nahrungsaufnahme machen. Die Ernährungsberatung muss sich an den persönlichen Bedürfnissen und Möglichkeiten orientieren. Die Patienten erhalten in der Sprechstunde daher zusätzlich Kochtipps, Rezepte, und bei Bedarf Empfehlungen für Zusatznahrung oder Künstliche Ernährung. Die Jahresbericht 2013 – CCC Marburg

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Ernährungssprechstunde ist jeden Dienstagvormittag in den Räumen der IAC von 8:30 bis 12.00 Uhr und nach Vereinbarung für alle Krebspatienten und deren Angehörige geöffnet. Dazu werden den Patienten diverse Flyer überreicht (siehe Anlage B). Die Anzahl aller Einzelberatungen (gesamt) und aufgeteilt nach den häufigsten Tumorerkrankungen sind in der folgenden Tabelle 2 über die Jahre 2011 bis 2013 aufgeführt. Jahr 2011 2012 2013

Beratungen (gesamt) 179 (90 m / 89 w) 124 (70 m / 54 w) 92 ( 45 m/ 47 w)

Gynäkologisch 31 17 10

Magen/ Darm 31 26 29

Lunge

Hämatologisch

übrige

19 22 7

23 47 4

77 12 46

Tabelle 2: Ernährungsberatungsstatistik

4.1.3.3 Psychoonkologische Beratung für Krebspatienten und deren Angehörige Krebserkrankungen gehen in der Regel mit einer hohen psychischen Belastung einher und ziehen häufig zusätzliche Probleme sozialer und wirtschaftlicher Art nach sich. Daher ist im Rahmen der psycho-sozialen-onkologischen Krebsberatung oftmals eine längere Begleitung gefragt. Ziel der psycho-onkologischen Beratung ist die bestmögliche individuelle Behandlung der Betroffenen in Kombination aus schulmedizinischer Behandlung, bio-medizinischer Therapie und einer – wenn gewünscht – psychotherapeutischen – Langzeitbehandlung. Die psychoonkologische Beratung kann helfen, den Verlauf der Krankheit positiv zu beeinflussen und den Gesamtbehandlungserfolg zu stabilisieren. Die Ziele der Beratungsgespräche sind: - Verbesserung der Affektlage der Patienten - Erhöhung des Selbstwertgefühls der Patienten - Vermittlung von Bewältigungsstrategien - Aktivierung individueller Fähigkeiten - Verbesserung der sozialen Aktivitäten und Beziehungen - Beeinflussung von Schmerzen und Müdigkeit - (Fatigue Syndrom) - Auseinandersetzung mit Sterben und Tod Bei ca. 25% der durchgeführten Beratungsgespräche handelt es sich um Erstgespräche, 75% hingegen sind Folgekontakte. Die bisherigen Inanspruchnahmen zeigen den immens großen Bedarf nach einem Beratungsangebot Von Februar 2011 bis Februar 2014 haben 244 Frauen, 133 Männer, 31 Kinder bzw. Jugendliche und 69 Angehörige das Angebot angenommen. Die Sterbebegleitung umfasste 12 Patienten (4 Hospiz, 3 zu Hause und 5 in der Klinik).

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Die Gespräche dauern in der Regel 50-60 Minuten. Im stationären Bereich werden sie je nach Zustand des Patienten abgestimmt – zwischen 10 Minuten und (plus/minus) einer halben Stunde. Alle Termine/Gespräche werden per Gesprächserfassungsbogen dokumentiert. Die meisten Patientinnen und Patienten (Leukämien (überwiegend); Mammakarzinom; Prostata; Schilddrüse; Lunge; solide Tumore etc) kommen nach der stationären Behandlung oder während der Chemo- bzw. Strahlentherapie zu weiteren Gesprächen. Im ambulanten Bereich – dann auch auf Empfehlung der behandelnden Ärztin/des behandelnden Arztes, des Sozialdienstes, der Klinikseelsorge, der Mund-zu-Mund-Propaganda oder des Flyers, der in der Patientenmappe zu finden ist. Manche Patienten/Angehörige kommen zum einmaligen Informationsgespräch; die meisten Patienten werden bis zu einem Jahr und länger begleitet. Zunehmend suchen auch Angehörige begleitende Gespräche.

4.1.4 Knochenmark- und Stammzelltransplantation im Carreras Leukämie Centrum Auf dieser vollständig HEPA (high efficiency particle airway) – filtrierten Station existieren neben sechs Einzelzimmern für die Durchführung allogener Stammzelltransplantationen, weitere 4 Doppelzimmer für die Durchführung autologer Stammzelltransplantationen. Desweiteren wurde auf der Station 227 des CLC eine Phase I Einheit integriert, sodass Patienten im Rahmen früher klinischer Studien unter klinischer Aufsicht mit neuartigen Medikamenten therapiert werden können. Die Statistik der im CLC zwischen 2010 bis 2013 durchgeführten Transplantationen (Tabelle 3) zeigt ein sehr hohes und tendenziell steigendes Niveau (Abb. 1). Seit 2012 wurden in der CLC Transplantationseinheit jährlich jeweils über 100 Patienten transplantiert. Dieser Trend zeigt sich insbesondere in der Steigerung der komplexeren allogenen Stammzelltransplantation (Abb. 2). So wurden im Jahr 2013 im CLC erstmals über 60 Leukämie- und Lymphompatienten mit einer Fremdspenderstammzellverpflanzung therapiert. Diese quantitative Steigerung ist auf verschiedene Ursachen zurückzuführen. Im Vordergrund steht sicherlich die Behandlungsqualität in einer sehr modernen Einrichtung. Das CLC ist die strukturelle Basis hierfür! Diese Basis wird durch das enorme Engagement der hier arbeitenden Pflegerkräfte, Ärzte und aller anderen Mitarbeiter mit Leben erfüllt. Durch Teilnahme an zahlreichen Prä- und Posttransplantationsstudien sowie Studien zur Testung neuer Transplantationsverfahren konnte über die letzten Jahre der hohe Anspruch an die Qualität der Transplantationsmedizin sichergestellt werden. Zum anderen trugen sicher auch die positiven Erfahrungen und Eindrücke der Patienten in der CLC Transplantationseinheit dazu bei, dass ein stetig steigender Zulauf an Patienten verzeichnet werden durfte. Seit Bestehen des CLC werden gemeinsam mit den Gießener Kollegen, Mitarbeitern der Transfusionsmedizin, des Stammzelllabors und der Transplantationsambulanz wöchentliche Jahresbericht 2013 – CCC Marburg

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Transplantations-Videokonferenzen durchgeführt. In diesen verschiedenen Besprechungen werden alle neuen und frisch transplantierten Patienten besprochen. Dies verbesserte die Versorgung der Patienten vor und nach einer Transplantation erheblich. Diagnose ALL AML/sek. AML CLL CML MDS/MPS SAA M. Hodgkin Myelom/PCL NHL Chorion-Ca. Hodenkarzinom Summe:

2011 3 34

5 1 1 24 8 1 8 85

2012 6 21 2 1 3 1 36 17

2013 8 33 1 2 6 1 3 30 13

22 109

5 102

Tabelle 3: Transplantationsstatistik

Auch finden Weiterbildungen zu transplantationsrelevanten Fragestellungen statt, die rege besucht werden und den Zuweisern Gelegenheit bieten, die CLC Einheit und das Transplantationsumfeld besser kennen zu lernen und ihre Patienten vorzustellen. Die CLC Einheit ist nicht zuletzt ein zentraler Faktor und Voraussetzung für die aktuell laufende Vorbereitung der JACIE Akkreditierung, die federführend durch Frau PD Dr. Jaques, Frau Tille und Mitarbeiter des Transplantationsteams der Station 227 um Prof. Burchert und OÄ Frau Dr. Sohlbach u.a.m. vorbereitet wurde und 2014 stattfinden wird.

Abb. 1: Transplantationsstatistik

Abb. 2: Anzahl autologer und allogener Transplantationen der Jahre 2011 bis 2013

4.1.4.1 Publizierte Transplantationsstudien Marburg Bornhäuser M, Kienast J, Trenschel R, et al. Reduced-intensity conditioning versus standard conditioning before allogeneic haemopoietic cell transplantation in patients with acute myeloid leukaemia in first complete remission: a prospective, open-label randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13: 1035–1044

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Hartz B, Volkmann T, Irle S, et al. α4 integrin levels on mobilized peripheral blood stem cells predict rapidity of engraftment in patients receiving autologous stem cell transplantation. Blood 2011; 118: 2362–2365 Kröger N, Holler E, Kobbe G, et al. Allogeneic stem cell transplantation after reducedintensity conditioning in patients with myelofibrosis: a prospective, multicenter study of the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood 2009; 114: 5264–5270 Metzelder SK, Wollmer E, Neubauer A, Burchert A. [Sorafenib in relapsed and refractory FLT3-ITD positive acute myeloid leukemia: a novel treatment option]. Dtsch Med Wochenschr 2010; 135: 1852–1856 Metzelder SK, Schroeder T, Finck A, et al. High activity of sorafenib in FLT3-ITD-positive acute myeloid leukemia synergizes with allo-immune effects to induce sustained responses. Leukemia 2012 Metzelder S, Wang Y, Wollmer E, et al. Compassionate use of sorafenib in FLT3-ITDpositive acute myeloid leukemia: sustained regression before and after allogeneic stem cell transplantation. Blood 2009; 113: 6567–6571 Mohr B, Schetelig J, Schäfer-Eckart K, et al. Impact of allogeneic haematopoietic stem cell transplantation in patients with abnl(17p) acute myeloid leukaemia. Br J Haematol 2013; 161: 237–244 Schaich M, Parmentier S, Kramer M, et al. High-Dose Cytarabine Consolidation With or Without Additional Amsacrine and Mitoxantrone in Acute Myeloid Leukemia: Results of the Prospective Randomized AML2003 Trial. J Clin Oncol 2013 Wilhelm C, Neubauer A, Burchert A. Poor-risk cytogenetics may be associated with inferior outcome after fludarabine, cytarabine, and amsacrine reduced intensity conditioning in patients with high-risk acute myeloid leukemia. Leuk Lymphoma 2011; 52: 2031–2035

4.1.5 Forschungsprojekte aus dem Carreras Leukämie Centrum Im folgenden Kapitel soll dargelegt werden, welche Forschungsprojekte 2011 bis 2013 im Carreras-Leukämie-Centrum angestoßen wurden. Persönlich betroffen war der Unterzeichner durch einen Ruf an die Universität Freiburg, der Ende 2010 erteilt wurde. Am 1. Juni 2011 hat er diesen Ruf abgelehnt, um ein Bleibeangebot der Universität Marburg in Kooperation mit dem Universitätsklinikum Gießen und Marburg anzunehmen. Grund hierfür waren auf der einen Seite persönliche Dinge (Tochter Johanna musste hier noch Abitur machen), auf der anderen Seite aber auch klare wissenschaftliche infrastrukturelle Entwicklungen in Marburg, die mir wahrscheinlich machten, dass unsere Forschungsprojekte hier erfolgreich weitergeführt werden können.

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4.1.5.1 SFB TR1/: „Ras-dependent pathways in human cancer“ Dieser SFB lief zum Ende 2013 aus.

4.1.5.2 Transregio 81: „Chromatinveränderungen in Differenzierung und Malignität“ Hier steht 2014 die Wiederbegutachtung an.

4.1.5.3 Klinische Forschergruppe KFO210: „Genetics of Drug Resistance in Cancer“ Leitung: Prof. Burchert. Das KFO-Sekretariat befindet sich im Carreras Leukämie Centrum (Frau Winter). Die Verwaltung der KFO erfolgt komplett aus dem Carreras Leukämie Centrum. Sprecher dieser KFO ist Prof. Neubauer. Zwei neue Projekte konnten mit aufgenommen werden, das eine aus dem Institut für Molekularbiologie und Tumorforschung in Kooperation mit Würzburg und Marburg, das andere aus der Gießener Fakultät über Glioblastom und Resistenzfaktoren von Prof. Acker (Neuropathologie). Beide Projekte wurden von den Gutachtern mit sehr gut bewertet. Kurz gesagt ist Resistenz auf Chemotherapie das Hauptproblem in der internistischen Onkologie. Patienten versterben nicht an Metastasen, sondern an resistenten Metastasen. Dies trifft natürlich auch für Systemerkrankungen wie AML oder die CML-Blastenkrise zu. Die Idee der Forschergruppe ist es, gemeinsame genetische Mechanismen zu definieren, die entitätsübergreifend zur Resistenz auf medikamentöse Tumortherapie führen. Wesentliche Fortschritte konnten im Rahmen der ersten und zweiten Förderphase der KFO hier erreicht werden. Eines sei exemplarisch hier erwähnt. Aus den Marburger Untersuchungen ist hervorgegangen, dass FLT3-ITD positive AML, welche rezidiviert oder refraktär auf Chemotherapie waren, sehr gut auf die orale Therapie mit Sorafenib, einem Tyrosinkinaseinhibitor ansprechen. Diese Daten wurden zunächst international mit einiger Skepsis betrachtet, konnten aber weitestgehend von vielen Arbeitsgruppen reproduziert werden, so dass diese Therapie mittlerweile zur Standard Salvage-Therapie bei rezidivierter FLT3-ITD positiver AML weltweit geworden ist. In der Nachfolgearbeit 2012 konnte Herr Metzelder zeigen, dass die Wirksamkeit von Sorafenib besonders bei Patienten zu beobachten ist, die vorab allogen transplantiert worden waren oder die direkt danach transplantiert werden konnten. Es ist davon auszugehen, dass durch diese Befunde Patienten möglicherweise sogar geheilt werden konnten, die vorher auch durch allogene Transplantation alleine (es handelt sich ja häufig um Rezidive nach allogener KMT!) nicht heilbar waren. Auch andere Forschungsprojekte werden vom CarrerasLeukämie-Centrum im Rahmen der KFO210 koordiniert. Pars pro toto sei das Projekt 3 genannt, bei dem darum geht, neue genetische Mechanismen für Cytarabin-Resistenz bei der AML zu finden. In einem siRNA-Screen ließen sich drei interessante Kandidatengene, p73, RFC2 sowie Culin4a, identifizieren, die, wenn ausgeschaltet, resistente Osteosarkomzellen auf Cytarabin sensibilisieren. Validierungen in den einzelnen Leukämiezelllinien zeigten ähnliche Ergebnisse. Abbildung 3 zeigt die entsprechenden ersten Screendaten.

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Viabilität

Genetic screens

M. Drath

Abb. 3: Synthetischer Lethalscreen mit U2OS-Zellen und Cytarabin. Oberer Teil A: Ausschalten von Polokinase1 bewirkt deutliche Reduktion der Zellviabilität (Positivkontrolle) im Vergleich zu einer nicht-funktionierenden siRNA (nsi1). B: Schema des Screens: Zellen werden in Mikrotiterplatten kultiviert mit Ara-CKontrolle oder Danurubicin (DNR) behandelt (mittlerer Teil) und dann 48 Stunden in jedem Mikrotiterplattenloch ein anderes Gen ausgeschaltet. Gene, welche ausgeschaltet sind und nur gemeinsam mit dem entsprechenden Zytostatikum Tod induzieren, sind interessante Kandidaten. Unterer Teil: A Ergebnisse des Screens von über 400 Proteinen, welche mit DNAStoffwechsel interagieren. In 2 unterschiedlichen Screens konnten die Gene RFC2, TP73 und CUL4A als Kandidatengene einer synthetischen Lethalität mit Cytarabin identifiziert werden. Daten von Miriam Rehberger in unserem Labor.

Zurzeit wird versucht, die Daten in der AML zu validieren. Dies geschieht in Kooperation mit namhaften Studiengruppen aus Dresden und Ulm.

4.1.5.4 SKI, ein onkogener Repressor, wird durch miR-29A kontrolliert In Vorarbeiten konnte gezeigt werden (Ritter et al. 2006), dass man insbesondere bei AML mit -7/del(7q) das nukläre Protein Ski heraufreguliert findet, welches die Signaltransduktion von Vitamin A verhindert. Im Jahr 2011 wurde herausgefunden, dass die Ursache für diesen repressiven Effekt eine Deletion der tumorsuppressiven mikro-RNA miR-29A,welche auf 7q codiert wird, darstellt. Diese Arbeit zeigte, dass miR-29A ein Tumorsuppressor miR bei AML ist (Teichler et al. 2011). 4.1.5.5 Alpha4-Integrin sagt Engraftment voraus In der Arbeitsgruppe von Dr. Brendel aus unserem Hause konnte mit Proben aus der Transplantationsstation des Carreras Leukämie Centrums gezeigt werden, dass die Jahresbericht 2013 – CCC Marburg

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Expressionsstärke des Integrin alpha4-Integrin auf mobilisierten peripheren CD34 positiven Blutstammzellen das autologe Engraftment voraussagen lässt. Diese Arbeit erscheint uns wichtig, da die Zeit der Zytopenie nach einer autologen Transplantation für Patienten eine gefährliche Phase der Krankheit darstellt (Hartz et al. 2011).

4.1.5.6 Korrelation von miR-10A und NPM Mutationen bei AML In Kooperation mit Prof. Illmer von der Technischen Universität Dresden konnte 2011 gezeigt werden, dass die miR-10A signifikant mit Nukleophosmin Mutationsstatus bei AML assoziiert ist (Ovcharenko et al. 2011).

4.1.5.7 Hochrisikozytogenetik könnte doch mit einem schlechteren Überleben nach FLAMSAKonditionierung bei der allogenen Blutstammzelltransplantation assoziiert sein In einer kleinen Arbeit fragten wir uns, ob Hochrisikozytogenetik nicht, anders als in den Münchner Vordaten publiziert, mit einem schlechteren Überleben nach FLAMSADosisreduzierter Konditionierung assoziiert sein könnte. In einer retrospektiven Analyse von 18 im Carreras-Leukämie-Centrum transplantierten Patienten (Medianes Alter 44,5, Range 37-58) fanden wir nun, dass Hochrisikozytogenetik möglicherweise doch einen schlechten Prediktor darstellen könnte (Wilhelm et al. 2011).

4.1.5.8 Weitere Arbeiten aus dem Carreras Leukämie Centrum In einer kooperativen Arbeit, die Herr Bornhäuser aus Dresden führte, konnte gezeigt werden, dass eine Konditionierung mit 8 Gray einer Standardkonditionierung mit 12 Gray nicht unterlegen ist. In dieser Arbeit wurden 99 Patienten randomisiert in eine Standardkonditionierung mit 12 Gray und Cyclophosphamid versus einer niedrigeren Konditionierung mit 8 Gray und Fludarabin. Die Arbeit zeigt beeindruckend, dass eine reduzierte Konditionierung vergleichbare Ergebnisse induziert wie eine Standardkonditionierung. Bei Patienten über 45 schien die reduzierte Konditionierung sogar überlegen zu sein (Bornhäuser et al. 2012).

4.1.5.9 Niedriges BCR-ABL: ein neuer Resistenzmarker bei chronischer myeoloischer Leukämie Ashu Kumari im Labor von Prof. Burchert konnte 2012 in einer viel beachteten Arbeit zeigen, dass als neuer Resistenzmechanimsus für CML unter Kinaseinhibition eine niedrige BRCABL Expression anzusehen ist. Diese Arbeit konnte 2012 in Blood publiziert werden (Kumari et al. 2012); die Carreras-Stiftung ist hier als Sponsor erwähnt). Weitere kooperative Arbeiten aus dem Carreras-Leukämie-Centrum bestanden in Rekrutierung von Patienten. In der Arbeit von Serve et al. (2013) konnte gezeigt werden, dass Sorafenib in Kombination mit einer Standardchemotherapie bei unselektionierten AMLPatienten über 60 keine verbesserte Prognose induziert. In einer weiteren kooperativen Arbeit, die 2013 von Markus Schaich aus Dresden publiziert wurde, konnte gezeigt werden, SEITE 20

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dass Patienten mit AML nicht von einer Dosisintensivierten Konsolidationstherapie profitieren (Schaich et al. 2013).

4.1.5.10 Chimärismusdetektion erlaubt frühere Voraussage eines Leukämie-Rezidivs In einer unizentrischen Studie konnte Jörg Christian Hoffmann aus unserer Klinik zeigen, dass Chimärismus im CD34-Pool die Voraussage eines Rezidivs deutlich früher erlaubt. Es ist ihm gelungen, einen neuen semi-automatischen Assay zu etablieren, der auch in jeder Transplantationsklinik etabliert werden könnte. Mir hat die Arbeit sehr gut gefallen, da interventionell selbstverständlich hier entsprechend mit z.B. Donor-Lymphozyten-Transfusion oder (siehe oben) mit Gabe von Kinasehemmern, bevor ein Rezidiv diagnostiziert wird, reagiert werden könnte (Hoffmann et al. 2013).

4.1.5.11 Zitierte eigene Referenzen aus dem Carreras Leukämie Centrum, Bericht 2013 Hoffmann JC, Stabla K, Burchert A, Volkmann T, Bornhauser M, Thiede C, Neubauer A, Brendel C. Monitoring of acute myeloid leukemia patients after allogeneic stem cell transplantation employing semi-automated CD34+ donor cell chimerism analysis. Ann Hematol 2013 Schaich M, Parmentier S, Kramer M, Illmer T, Stolzel F, Rollig C, Thiede C, Hanel M, Schafer-Eckart K, Aulitzky W, Einsele H, Ho AD, Serve H, Berdel WE, Mayer J, Schmitz N, Krause SW, Neubauer A, Baldus CD, Schetelig J, Bornhauser M, Ehninger G. High-Dose Cytarabine Consolidation With or Without Additional Amsacrine and Mitoxantrone in Acute Myeloid Leukemia: Results of the Prospective Randomized AML2003 Trial. J Clin Oncol 2013; 31: 2094-2102 Serve H, Krug U, Wagner R, Sauerland MC, Heinecke A, Brunnberg U, Schaich M, Ottmann O, Duyster J, Wandt H, Fischer T, Giagounidis A, Neubauer A, Reichle A, Aulitzky W, Noppeney R, Blau I, Kunzmann V, Stuhlmann R, Kramer A, Kreuzer KA, Brandts C, Steffen B, Thiede C, Muller-Tidow C, Ehninger G, Berdel WE. Sorafenib in Combination With Intensive Chemotherapy in Elderly Patients With Acute Myeloid Leukemia: Results From a Randomized, Placebo-Controlled Trial. J Clin Oncol 2013; 31: 3110-3118

4.1.6 Lehre im Carreras Leukämie Centrum Im Rahmen des Comprehensive Cancer Center Marburg wurde am Marburger Universitätsklinikum das erste deutsche Schwerpunktcurriculum Onkologie eingerichtet. Dieses Curriculum Oncologicum wird seit 2005 betrieben (siehe auch www.ccc-marburg.de). Wir rekrutieren 10 bis 20 Studenten nach dem Physikum, welche einem intensiven onkologischen Zusatzstudium unterzogen werden. Das Schwerpunktcurriculum Onkologie ist Ausgangspunkt für weitere Schwerpunktcurricula in Marburg gewesen und ist als äußerst erfolgreich zu bezeichnen. Es erfolgt studienbegleitend über 6 Semester wöchentlich mit je 2 Semesterwochen Stunden sowie einem 12-stündigen Wochenendseminar pro Semester, welches wir als Hämatologen organisieren. Das Curriculum erfolgt komplett in englischer Jahresbericht 2013 – CCC Marburg

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Sprache und wird zum großen Teil von den Studenten selber abgehalten. Die Veranstaltungen für die Jahre 2011 bis 2013 sind im Anhang (Anlage F) aufgeführt. Die Nutzung des Konferenzraumes im José Carreras Leukämie Centrum durch die Weiterbildungsstätte für Onkologie der Pflege findet kontinuierlich statt. Unterrichtet werden fachbereichsübergreifend vielfältige Themen aus dem Bereich der Onkologie und Hämatologie. Angeboten wird die Weiterbildung im modularen System mit 850 theoretischen Unterrichtsstunden innerhalb von jeweils 2 Jahren. Die konkreten Inhalte des theoretischen Unterrichts werden abgeleitet aus den Vorgaben der Hessischen Weiterbildungs- und Prüfungsordnung. Die einzelnen Module (9, einschließlich Palliativ Care) werden jeweils durch Prüfungen in mündlicher, schriftlicher oder praktischer Form absolviert. Als Abschluss findet eine mündliche Prüfung unter Vorsitz eines Vertreters des Regierungspräsidiums statt.

4.1.7 Zusammenfassung Das Marburger Carreras Leukämie Centrum steht für eine weit überregional sichtbare, erfolgreiche translationale Förderung. Wir möchten uns an dieser Stelle sehr bei den Gutachtern und der Carreres Leukämie Stiftung für die großzügige Zuwendung bedanken.

4.2 Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie 4.2.1 Forschungsthemen in der Übersicht 





Klinischer Fokus - Klinische Anwendung und technische Weiterentwicklung der stereotaktischen Strahlentherapie und anderer Hochpräzisionstechniken - Adaptive Strahlentherapieplanung mit Photonen und Partikeln Physikalisch-Technischer Fokus - Einsatz von Monte Carlo Methoden zur Bestrahlungsplanung und Qualitätssicherung - Dosimetrie und Qualitätssicherung für Präzisionstechniken mit Schwerpunkt bei der Partikelstrahlentherapie und der Bestrahlung kleiner Felder - Bestrahlung bewegter Zielvolumina in der Lunge und im oberen Abdomen Biologischer Fokus: - Biologische Bestrahlungsplanung mit Hilfe biophysikalischer Modelle - Therapieindividualisierung - Überwindung von Resistenz z.B. durch Hypoxie durch Nutzung unterschiedlicher Strahlqualitäten

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4.2.2 Forschungsprojekte und Kooperationen 4.2.2.1 Union of Light-Ion Centers in Europe (ULICE) Untersucher: Prof. R. Orecchia, Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica, Milan (project coordinator), in Marburg: Dr. U. Jelen, F. Ammazzalorso, Prof. Dr. med. R. Engenhart-Cabillic In dem europäischen Projekt Union of Light-Ion Centers „ULICE” kooperieren über 20 akademische und industrielle Partnerinstitutionen, um technische und klinische Konzepte für die Partikelstrahlentherapie zu entwickeln und eine enge Zusammenarbeit zwischen den Partikeltherapiezentren zu ermöglichen. Die Partikeltherapiearbeitsgruppe in Marburg beteiligt sich an den Teilprojekten: WP5 (adaptive Bestrahlungsplanung), WP10 (europäische Standardisierung klinischer Protokolle) und WP11 (Transnational Access). Schwerpunkte sind in Marburg die Entwicklung und Umsetzung von Konzepten für die Immobilisation von Patienten, die Bestrahlungsplanung sowie Bestrahlung und dosimetrische Stabilität.

4.2.2.2 Radiation Oncology Collaborative Comparison (ROCOCO) Untersucher: Koordinator: Prof. P. Lambin, Maastricht Radiation Oncology, Maastricht, in Marburg: Dr. U. Jelen, F. Ammazzalorso In dem Projekt werden multizentrische Planungsstudien durchgeführt, die auf Referenzdatensätzen basieren. Zur Bewertung von Vor- bzw. Nachteilen der Partikelstrahlentherapie gegenüber Präzisionstechniken mit Photonen werden in silico Planungsstudien u.a. für NSCLC, Prostatakarzinome, und Tumoren der Hals- NasenOhrenregion durchgeführt, die untersuchen, (1) ob und für welche klinische Situationen die Partikelstrahlentherapie die Bestrahlungsdosis im Normalgewebe reduzieren und damit das Risiko für Nebenwirkungen und Zweittumoren reduzieren kann und (2) ob durch die Partikelstrahlentherapie die iso-toxische Tumorkontrollwahrscheinlichkeit erhöht werden kann, d.h. ob ohne Steigerung von Nebenwirkungen die lokale Tumorkontrolle und das tumorspezifische Überleben verbessert werden kann.

4.2.2.3 Optimierung der dosimetrischen Qualität und Stabilität für die Schwerionentherapie Untersucher: Dr. U. Jelen, F. Ammazzalorso Durch die Strahlentherapie mit Partikeln lässt sich der Hochdosisbereich einer Strahlentherapie fast ausschließlich auf das Zielvolumen beschränken (hohe Konformität). Diese hohe Konformität stellt jedoch hohe Anforderungen an die Dosimetrie, da Unsicherheiten in der räumlichen Dosisverteilung z.B. durch Patientenpositionierung oder CT-Kalibrierung vermieden werden müssen. Instrumente für eine dosimetrisch robuste Bestrahlungsplanung wurden von der Arbeitsgruppe in Marburg bereits entwickelt, wie z.B. basierend auf dem Port Homogeneity Index (PHI). Ziel des aktuellen Projektes ist eine umfassende Analyse der Robustheit von Bestrahlungsplänen, eine Weiterentwicklung des Jahresbericht 2013 – CCC Marburg

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PHI Konzepts sowie die Implementierung von Software, die eine klinische Bewertung der räumlichen Dosisverteilung bzw. ihrer Unsicherheit für jede Bestrahlungsfraktion erlaubt.

4.2.2.4 Biologische Bestrahlungsplanung durch biophysikalische Modelle für die Tumorkontrollwahrscheinlichkeit Untersucher: M.-A. Chanrion, Prof. W. Sauerwein (Universität Duisburg-Essen, Germany), Prof. Dr. M. Beuve (University Claude Bernard, Lyon, France), Priv.-Doz. Dr. A. Wittig, Dr. U. Jelen, A. Santiago, Arbeitsgruppe Stereotaxie der Deutschen Gesellschaft für Radioonkologie Für eine biologisch adaptierte Bestrahlungsplanung der Partikelstrahlentherapie muss die erhöhte relative biologische Wirksamkeit von Schwerionen berücksichtigt werden. Eine Möglichkeit hierfür sind biophysikalische Modelle, z.B. das so genannte local effect model (LEM). Ziel des Forschungsprojektes ist es, rechnerische Ergebnisse, die mit dem LEM für die Tumorkontrollwahrscheinlichkeit erzielt wurden, mit klinischen Daten z.B. aus Japan zu validieren. Basierend hierauf sollen die Input-Parameter für das LEM-Modell für ausgesuchte klinische Situationen spezifiziert werden bzw., für ausgesuchte Situationen, für die noch keine klinischen Ergebnisse der Partikelstrahlentherapie vorliegen, abgeschätzt werden. Ein ähnliches Vorgehen beinhaltet die Berechnung der Tumorkontrollwahrscheinlichkeit bei hypofraktionierten Bestrahlungskonzepten in der stereotaktischen Strahlentherapie.

4.2.2.5 Technische Implementation von Hochpräzisionstechniken für die Behandlung pulmonaler Tumoren Untersucher: Priv.-Doz. Dr. A. Wittig, Dr. U. Jelen, A. Santiago, Prof. Dr. Fritz (Marienkrankenhaus Siegen) Eine Herausforderung bei der Präzisionsstrahlentherapie von Lungentumoren ist deren Bewegung und Verformung durch die Atmung. Für die Partikelstrahlentherapie ist dies aufgrund des Tiefendosisprofils der Partikel und möglicher Veränderungen ihrer Reichweite im Gewebe durch atmungsbedingte Veränderungen besonders kritisch. In diesem Projekt wird die untersucht, ob die High Frequency Jet Ventilation (HFJV) eine geeignete Möglichkeit ist, die Bewegung des Tumors durch die Atmung während der Radiatio zu verhindern. Dieses Verfahren wird mit anderen Methoden der Atmungskontrolle basierend auf Datensätzen von Patienten, die eine stereotaktische Photonenstrahlentherapie erhielten, verglichen.

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4.2.2.6 Conebeam-CT basierte intentitätsmodulierte Strahlentherapie von bewegten Zielvolumina Untersucher: Prof. Dr. K. Zink, Dr. D. Wolff, Prof. Dr. R. Engenhart-Cabillic Ziel dieser Arbeit ist eine verbesserte Präzision bei modernen Bestrahlungstechniken von Tumoren im Thorax und oberen Abdomen. Zeit-aufgelöste CT-Untersuchungen und conebeam CT –assistierte Patientenpositionierung sowie Verifikation sollen verwendet werden, um die Sicherheitssäume um das Zielvolumen zu reduzieren, die momentan nötig sind, um Bewegungen des Zielvolumens durch die Atmung zu kompensieren.

4.2.2.7 Rolle der Hypoxie-induzierbaren Faktoren für die Strahlensensibilität des Bronchialkarzinoms gegenüber Partikelbestrahlung im Vergleich zur Photonenbestrahlung Untersucher: Prof. Frank Rose, PD Dr. Jörg Hänze, Dr. Florentine Subtil Die biologische, zelluläre und molekulare Schadensantwort gegenüber Partikelbestrahlung haben therapeutische Relevanz, sind jedoch nicht vollständig verstanden und experimentell charakterisiert. In dem Projekt wird daher die Rolle der Hypoxie-induzierbaren Faktoren (HIF) für die Strahlenresistenz des Bronchialkarzinoms gegenüber einer Bestrahlung untersucht. Die Bedeutung von HIF für die Ausbildung einer Therapieresistenz gegenüber Photonenbestrahlung ist etabliert. HIF ist spezifisch in hypoxischen Tumorarealen aktiviert, kann genetisch induziert und durch Photonenbestrahlung aktiviert werden. HIF induziert verschiedene Wachstums- und angiogene Faktoren, die das Überleben von Tumorzellen und Endothelzellen begünstigen und dadurch eine Therapieresistenz auslösen. Klinische Daten weisen darauf hin, dass nach Partikelbestrahlung kein wesentlicher Unterschied im Behandlungserfolg hypoxischer und nicht-hypoxischer Tumoren besteht. Anhand eines experimentellen Lungentumormodells wird durch genetische Inhibition (RNA Interferenz) von HIF systematisch untersucht, inwieweit HIF die Strahlensensibilität gegenüber Partikelbestrahlung im Vergleich zur Photonenbestrahlung beeinflusst.

4.2.2.8 Entwicklung individualisierter Behandlungsoptionen beim Oropharynxkarzinom innerhalb multimodaler Behandlungskonzepte Untersucher: Prof. Dr. R. Engenhart-Cabillic, Priv.-Doz. Dr. A. Wittig, Dr. A. Arenz, Dr. S. Wagner, PD Dr. C. Wittekind, Prof. Dr. J.P. Klußmann HPV assoziierte Oropharynxkarzinome stellen eine eigenständige klinisch-pathologische Entität dar, die sich auch auf molekularer Ebene von nicht-HPV assoziierten Karzinomen unterschiedet. Derzeit wird in der Behandlung nicht zwischen HPV-assoziierten und nichtHPV-assoziierten Tumoren unterschieden. Ziel des Forschungsprojektes ist es, die molekularen Mechnismen zu identifizieren, die dem besseren Ansprechen HPV-assoziierter Karzinome auf eine Bestrahlung bzw. eine kombinierte Radiochemotherapie zugrunde liegen und hierdurch die Grundlage für eine Therapieindividualisierung zu schaffen.

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4.2.2.9 Adaptive Strahlentherapie: Patientenbezogene tägliche Dosisrekonstruktion bei fluenzmodulierten Bestrahlungstechniken Untersucher: Prof. H. Vorwerk Evaluation der technischen und klinischen Limitationen der 3D-Bildgebung an Linearbeschleunigern; Entwicklung von Verfahren zur Kalibrierung des Conebeam-CT für Photonendosisberechnungen; Etablierung und Weiterentwicklung von Verfahren zur online Fluenzmessung im Rahmen der intensitätsmodulierten Strahlentherapie; Berechnung der „Dosis des Tages“ auf Grundlage täglicher Conebeam-CT Aufnahmen sowie täglicher Fluenzmessungen; Klinische Evaluation der rekonstruierten Dosisverteilungen und Entwicklung klinischer Protokolle für notwendige Sicherheitssäume im Rahmen der IGRT

4.2.3 Preise und Auszeichnungen 2013 -

Ubrich F, Wulff J, Zink K. Correction factors for source strength determination in HDR brachytherapy using the in-phantom method. Accepted for publication in Z Med Phys (2013); doi: 10.1016/j.zemedi.2013.08.001 ist mit dem mit 1.500 € dotierten PTWDosimetriepreis 2013 der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Physik ausgezeichnet worden

-

Priv. Doz. Dr. A. Wittig: April 2013. Hans Langendorff Preis der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Physik und der Hans-Langendorff-Stiftung

4.2.4 Publikationen 2013 Brualla L, Sempau J, Zaragoza FJ, Wittig A, Sauerwein W. Accurate estimation of dose distributions inside an eye irradiated with Ru-106 plaques. Strahlenther Onkol 2013; 189: 6873 Czarnecki D, Zink K. Monte Carlo calculated correction factors for diodes and ion chambers in small Photon fields. Phys Med Biol 2013; 58: 2431-2444 Ubrich F, Wulff J, Engenhart-Cabillic R, Zink K. Correction factors for source strength determination in HDR brachytherapy using the in-phantom method. Z Med Phys. 2013 [Epub ahead of print] Anton M, Kapsch RP, Krauss M, von Voigts-Rhetz P, Zink K, McEwen M. Investigating the difference in the relative response of the alanine dosimeter to megavoltage x-ray and electron beams. Phys. Med. Biol 2013; 58: 3259-3282 von Voigts-Rhetz P, Czarnecki D, Zink K. Effective point of measurement for parallel plate and cylindrical ion chambers in megavoltage electron beams. Accepted for publication in Z Med Phys 2013 van der Laan HP, van de Water TA, van Herpt HE, Christianen ME, Bijl HP, Korevaar EW, Rasch CR, van „t Veld AA, van der Schaaf A, Schilstra C, Langendijk JA; on behalf of the SEITE 26

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Rococo cooperative group. The potential of intensity-modulated proton radiotherapy to reduce swallowing dysfunction in the treatment of head and neck cancer: A planning comparative study. Acta Oncol 2013; 52: 561-569 Chanrion MA, Ammazzalorso F, Wittig A, Engenhart-Cabillic R, Jelen U. Dosimetric consequences of pencil-beam width vaiations in scanned beam particle therapy. Phys Med Biol 2013, 58: 3979-3993 Jelen U, Bubula M, Ammazzalorso F, Weber U, Wittig A. Dosimetric impact of reduced nozzle-to-isocenter distance in intensity-modulated proton therapy of intracranial tumors in combined proton-carbon fixed-nozzle treatment facilities. Radiat Oncol 2013; 8: 218 Santiago A, Jelen U, Ammazzalorso F, Engenhart-Cabillic R, Fritz P, Mühlnickel W, Enghardt W, Baumann M, Wittig A. Reproducibility of target coverage in stereotactic spot scanning proton lung irradiation under high frequency jet ventilation. Radiother Oncol. 2013 [Epub ahead of print] Steiner E, Stock M, Kostresevic B, Ableitinger A, Jelen U, Prokesch H, Santiago A, Trnková P, Wolf A, Wittig A, Lomax A, Jäkel O, Baroni G, Georg D. Imaging dose assessment for intrafraction motion management in ion beam therapy. Radiother Oncol 2013 Grün R, Friedrich T, Krämer M, Zink K, Durante M, Engenhart-Cabillic R, Scholz M. Physical and biological factors determining the effective proton range: An analysis based on the Local Effect Model. Med. Phys 2013; 40: 111716-1 - 111716-10 Wittig A, Moss R, Sauerwein WAG. Glioblastoma, brain metastases and soft tissue sarcoma of extremities: candidate tumors for BNCT. Appl Radiat Isot 2013 [Epub ahead of print] Henzel M, Sitter H, Fokas E, Wittig A, Engenhart-Cabillic R. Quality of Life after Stereotactic Radiotherapy for Meningioma: A Prospective Non-radomized Study. J Neurooncol 2013; 113: 135-141 Fokas E, Henzel M, Wittig A, Grund S, Engenhart-Cabillic R. Stereotactic radiosurgery of cerebral arteriovenous malformations: long-term follow-up in 164 patients of a single institution. J Neurol 2013; 260: 2156-2162 Guckenberger M, Allgäuer M, Appold S, Dieckmann K, Ernst I, Ganswindt U, Holy R, Nestle U, Nevinny-Stickel M, Semrau S, Sterzing F, Wittig A, Andratschke N. Safety and efficacy of stereotactic body radiotherapy for stage I non-small cell lung cancer in routine clinical practice: a patterns-of-care and outcome analysis. J Thoracic Oncol 2013; 8: 1050-1058 Guckenberger M, Klement R.J, Allgäuer M, Appold S, Dieckmann K, Ernst I, Ganswindt U, Holy R, Nestle U, Nevinny-Stickel M, Semrau S, Sterzing F, Wittig A, Andratschke N, Flentje M. Applicability of the linear-quadratic formalism for modelling local control probability in stereotactic body radiotherapy for early stage non-small cell lung cancer. Radiother Oncol 2013 Klement R.J, Allgäuer M, Appold S, Dieckmann K, Ernst I, Ganswindt U, Holy R, Nestle U, Nevinny-Stickel M, Semrau S, Sterzing F, Wittig A, Andratschke N, Guckenberger M. Jahresbericht 2013 – CCC Marburg

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Support Vector Machine-based prediction of local tumor control after stereotactic body radiotherapy for early stage non-small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013, accepted Richter Y, Wittig A, Vorwerk H, Hofmann R, Engenhart-Cabillic R, Olbert P. Akzeptanz und Einhaltung von Therapieempfehlungen. Analyse am Beispiel eines Prostatakarzinomzentrums. Urologische Nachrichten 10.2013:12 Subtil FS, Wilhelm J, Bill V, Westholt N, Rudolph S, Fischer J, Scheel S, Seay U, Fournier C, Taucher-Scholz G, Scholz M, Seeger W, Engenhart-Cabillic R, Rose F, Dahm-Daphi J, Hänze J. Carbon ion radiotherapy of human lung cancer attenuates HIF-1 signaling and acts with considerably enhanced therapeutic efficiency. FASEB J. 2013 Dec 17. [Epub ahead of print] Hattar K, Savai R, Subtil FSB, Wilhelm J, Schmall A, Lang DS, Goldmann T, Eul B, Dahlem G, Fink L, Schermuly RT, Banat GA, Sibelius U, Grimminger F, Vollmer E, Seeger W, Grandel U. Endotoxin induces proliferation of NSCLC in vitro and in vivo – role of COX-2 and EGFR activation. Cancer Immunol Immunother 2013; 62: 309-320

4.2.5 Geförderte Forschungsprojekte 2013 Fördereinrichtung

Bezeichnung

Bewilligungszeitraum

Forschungsförderung nach § 2 Abs. 3 Kooperationsvertrag UKGM Kooperation mit der Technischen Hochschule Mittelhessen Kooperation mit der Technischen Hochschule Mittelhessen Forschungsförderung nach § 2 Abs. 3 Kooperationsvertrag UKGM DFG

Conebeam-CT basierte intensitätsmodulierte, dosiseskalierte perkutane Strahlentherapie für bewegte Zielvolumina

2011 – 2013

60.000,00

Verantwortlich(e) Untersucher Prof. K. Zink

Auswirkung unterschiedlicher strahlenbiologischer Modelle auf die RBW-gewichtete Dosisverteilung in der Partikeltherapie Bestrahlung bewegter Zielvolumina in der Partikeltherapie am Beispiel des Prostatakarzinoms

2011 – 2013

90.000,00

Prof. K. Zink

2011 – 2013

45.000,00

Prof. K. Zink

Untersuchungen zur Strahlensensibilität gegenüber Partikelbestrahlung am in vivo LLC1-Lungentumormodell

2009 – 2013

89.000,00

Dr. F. Kamlah, Dr. J. Hänze

Entwicklung einer Software zur ultraschnellen Dosisberechnung für die adaptive mixed-beam Strahlentherapie

12 Monate (ab Oktober 2013)

8.000,00

Stiftung P. E. Kempkes Project Nr. 02/2012

Optimierung der Strahlentherapie durch zielgerichtete Modulation der Autophagie in strahlenresistenten Tumorzellen

11.10.2012 – 31.12.2013

15.000,00

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Jahresbericht 2013 – AP-CCC Marburg

Bewilligte Summe

Dr. U. Jelen

Dr. C. Karpowitz

Rolle der Hypoxie-induzierten Faktoren für die Strahlensensibilität des Bronchialkarzinoms gegenüber Partikelbestrahlung im Vergleich zur Photonenbestrahlung ULICE RTD – 228436 (Personal)

2009 – 2012

ULICE – 228436 (Overheadmittel)

bis 31.08.2013

ULICE Coordination – 228436

bis 31.08.2013

Biological radiotherapy planning by means of biophysical modeling of the tumor control probability in partical beam therapy Development and testing of an automated contouring atlas for patients with head and neck cancer.

April 2012April 2014

6/2012-5/2014

49.500,00

Prof. Dr. H. Vorwerk

Forschungsförderung nach § 2 Abs. 3 Kooperationsvertrag UKGM, Projekt Nr. 15/2011 GI

Untersuchungen zur Überwindung der Strahlenresistenz in HPVnegativen Zelllinien von Kopf-HalsKarzinomen durch zielgerichtete multimodale Therapie

2011-2013

80.000,00

Priv.-Doz. Dr. C. Wittekind, Dr. S. Wagner, Prof. Dr. J.-P. Klußmann, Prof. Dr. R. EngenhartCabillic, Dr. A. Arenz,, Dr. von Eggeling (CUCA Jena)

Forschungsförderung nach § 2 Abs. 3 Kooperationsvertrag UKGM, Projekt Nr. 17/2009 GI

Entwicklung eines Bewegungsmodells für Lungentumoren aus 4D-CTDaten für die Partikeltherapie und Tumorteilbestrahlung (Dosepainting) und 4D-Repositionierung

2009-2014

60.500

Forschungsförderung nach § 2 Abs. 3 Kooperationsver-trag UKGM, Projekt Nr. 27/2012 GI

Adaptive radiotherapy: daily patient related dose reconstruction in fluence modulated radiotherapy techniques

2012-2014

89.000,00

Prof. Dr. R. EngenhartCabillic, Prof. Dr. D. Richter, FH Wiesbaden, Prof. Dr. J. Heverhagen Prof. Dr. H. Vorwerk

DFG

Europäische Forschungsförderung Europäische Forschungsförderung Europäische Forschungsförderung Anneliese Pohl Stiftung

Landesprogramm Hessen LOEWE – HMWK

430.590,00

Prof. F. Rose, Dr. J. Hänze, Dr. F. Kamlah

81.600,00

Prof. Dr. R. EngenhartCabillic Prof. Dr. R. EngenhartCabillic Prof. Dr. R. EngenhartCabillic Priv.-Doz. Dr. A. Wittig

Verlängert bis 01.10.2013 bis 31.08.2013

Jahresbericht 2013 – CCC Marburg

72.760,00

200.000,00

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Forschungsförderung nach § 2 Abs. 3 Kooperationsvertrag UKGM, Project 24/2012 GI

Einfluss von Tumorstammzellen auf die Prognose des Kopf Hals Karzinoms

2012-2014

98.657,00

Dr. S. Wagner, Priv.-Doz. Dr. C. Wittekind, Prof. Dr. J.-P. Klußmann, Prof. Dr. R. EngenhartCabillic, Dr. A. Arenz, Prof. Dr. T. Acker

4.3 Klinik für Visceral-, Thorax- und Gefäßchirurgie 4.3.1 Fortschritte in der Patientenversorgung -

Einführung der operativen Cytoreduktion mit HIPEC bei Pseudomyxoma peritonei und peritoneal metastsiertem Kolonkarzinom Einführung roboterassistierter Operationen an Schilddrüse, Pankreas, Lunge Einführung von minimal-invasiven Resektionen von Lungentumoren

4.3.2 Habilitationen mit onkologischem Schwerpunkt Keine.

4.3.3 Fortschritte in der Forschung, bestehende oder geplante Forschergruppen -

-

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Nationale Fallsammlung familiäres Pankreaskarzinom (AG Bartsch/Slater) Genotyp/Phänotyp Untersuchungen beim MEN1 (Bartsch/Waldmann) Erforschung der Wechselwirkung zwischen einem Hochleistungslaser und dem Lungenparenchym im Rahmen der Lungenmetastasenchirurgie (AG Kirschbaum) Einsatz eines Nd:YAG Lasers zur Resektion von Lebermetastasen (AG Kirschbaum) Molekulargenetische Untersuchungen von exokrinen und endokrinen Pankreastumoren am transgenen Tumormausmodell (AG Fendrich) und Whole Genome Sequencing (gemeinsam mit Max-Plank Institut München(AG Bartsch) Epitheliale-mesenchymale Transition (EMT) maligner Tumoren (AG Fendrich/Waldmann) Whole Genome Sequencing Projekt beim Nebennierenkarzinom (Kooperation mit NIH und ENSAT) (AG Waldmann) Die Rolle von MMP-3 und Rac1b bei der Tumorentstehung und Progression des PankreasKarzinoms“ (AG Waldmann) Jahresbericht 2013 – AP-CCC Marburg

-

Effekte der Tyrosinkinaseinhibitoren in vitro und in vivo beim anaplastischen Schilddrüsenkarzinom (AG Hoffmann/Wunderlich)

4.3.4 Forschungsförderung -

-

-

-

Die Rolle von der MMP3 und Rac1b bei der Tumorenstehung und Progression des Pankreaskarzinoms (Deutsche Krebshilfe, Fendrich/Waldmann, Uniklinik Marburg, 216.000 €, 2014-2017) Klinische und genetische Untersuchung des Familiäres Pankreaskarzinoms (Deutsche Krebshilfe, Bartsch/Slater, 224.000 €, Förderdauer 2014-2017) Micro RNA Expression von Tumoren des terminalen Ileums (Kempkes Stiftung, Heverhagen, 8.000 €, Förderdauer 2014-2016) Exploring the contribution of the WWOX tumor suppressor gene in pancreatic cancer (DFG, gemeinsam mit Dr. Rami I. Aqeilan, Hebrew UniversityHadassah Medical School, beantragt Marburg: 200.000 €) Mesenchymal cells in pancreatic cancer – origin, function and therapeutic prospects (Verbundantrag Krebshilfe gemeinsam mit weiteren Mitgliedern der Exzellenzakademie des Konvents der Lehrstuhlinhaber für Allgemein- und Viszeralchirurgie, beantragt Marburg: 330.000 €) Intransstudie (Rhön-Forschungsförderung 45.000 €, Maschuw/Bartsch, Förderdauer 2013-2016)

4.3.5 Die 10 wichtigsten onkologischen Publikationen 2013 Fendrich V, Sparn M, Lauth M, Knoop R, Plassmeier L, Bartsch DK, Waldmann J. Simvastatin delay progression of pancreatic intraepithelial neoplasia and cancer formation in a genetically engineered mouse model of pancreatic cancer. Pancreatology 2013; 13: 502507 Plassmeier L, Knoop R, Waldmann J, Kesselring R, Buchholz M, Fichtner-Feigl S, Bartsch DK, Fendrich V. Aspirin prolongs survival and reduces the number of Foxp3+ regulatory T cells in a genetically engineered mouse model of pancreatic cancer. Langenbecks Arch Surg 2013; 398: 989-996 Heverhagen AE, Geis C, Fendrich V, Ramaswamy A, Montalbano R, Di Fazio P, Bartsch DK, Ocker M, Quint K. Embryonic transcription factors CDX2 and Oct4 are overexpressed in neuroendocrine tumors of the ileum: a pilot study. Eur Surg Res 2013; 51: 14-20 Wunderlich A, Khoruzhyk M, Roth S, Ramaswamy A, Greene BH, Doll D, Bartsch DK, Hoffmann S. Pretherapeutic drug evaluation by tumor xenografting in anaplastic thyroid cancer. J Surg Res 2013; 185: 676-683 Heeger K, Fendrich V, Waldmann J, Langer P, Kanngießer V, Bartsch DK. Reduced complication rate after modified binding purse-string-mattress sutures pancreatogastrostomy versus duct-to-mucosa pancreaticojejunostomy. Surgeon 2013; 11: 246-252

Jahresbericht 2013 – CCC Marburg

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Slater EP, Fendrich V, Strauch K, Rospleszcz S, Ramaswamy A, Mätthai E, Chaloupka B, Gress TM, Langer P, Bartsch DK. LCN2 and TIMP1 as potential serum markers for the early detection of familial pancreatic cancer. Transl Oncol 2013; 6: 99-103 Bartsch DK, Dietzel K, Bargello M, Matthaei E, Kloeppel G, Esposito I, Heverhagen JT, Gress TM, Slater EP, Langer P. Multiple small "imaging" branch-duct type intraductal papillary mucinous neoplasms (IPMNs) in familial pancreatic cancer: indicator for concomitant high grade pancreatic intraepithelial neoplasia? Fam Cancer 2013; 12: 89-96 Potjer TP, Schot I, Langer P, Heverhagen JT, Wasser MN, Slater EP, Klöppel G, Morreau HM, Bonsing BA, de Vos Tot Nederveen Cappel WH, Bargello M, Gress TM, Vasen HF, Bartsch DK; Leiden Familial Pancreatic Cancer Group; FaPaCa registry. Variation in precursor lesions of pancreatic cancer among high-risk groups. Clin Cancer Res 2013; 19: 442-449 Habbe N, Fendrich V, Heverhagen A, Ramaswamy A, Bartsch DK. Outcome of surgery for ileojejunal neuroendocrine tumors. Surg Today 2013 Lopez CL, Falconi M, Waldmann J, Boninsegna L, Fendrich V, Goretzki PK, Langer P, Kann PH, Partelli S, Bartsch DK. Partial pancreaticoduodenectomy can provide cure for duodenal gastrinoma associated with multiple endocrine neoplasia type 1. Ann Surg 2013; 257: 308314

4.3.6 Fortschritte in der Lehre -

Einführung der studentischen OP-Assistenz Umstellung des chirurgischen Seminares auf TED-System

4.4 Klinik für Gastroenterologie und Endokrinologie 4.4.1 Fortschritte in der Krankenversorgung -

Rezertifizierung als ENETS-Center of Excellence für Neuroendkirne Tumore 01.2014 Rezertifizierung als Darmzentrum der DKG Im Rahmen der Zertifizierung als Onkologisches Zentrum Zertifizierung des Zentrums für Neuroendokrine Tumore

4.4.2 Habilitationen Schwerpunkt Onkologie a) Abgeschlossene Habilitationen 2013: PD Dr. Steffen Kunsch – Thema: „Molekulare Mechanismen der Helicobacter pyloriinduzierten Karzinogenese des Magens

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Jahresbericht 2013 – AP-CCC Marburg

PD Dr. Martin Steinkamp – Thema: „Der neuroendokrine Tumor des Magens: Abtragen? Operieren? Kontrollieren?“ b) Eingereichte Habilitation: Dr. Dr. A. Neeße – Thema: „Novel genetic and pharmacological approaches to diagnose and treat pancreatic ductal adenocarcinoma”

4.4.3 Berufungen Ruf W3-Professur Gastroenterologie Universitätsmedizin Göttingen: Prof. Dr. V. Ellenrieder, 10/2013

4.4.4 Publikationen 2013 4.4.4.1 Originalarbeiten Artal-Martinez de Narvajas A, Gomez TS, Zhang JS, Mann AO, Taoda Y, Gorman JA, Herreros-Villanueva M, Gress TM, Ellenrieder V, Bujanda L, Kim DH, Kozikowski AP, Koenig A, Billadeau DD. Epigenetic regulation of autophagy by the methyltransferase G9a. Mol Cell Biol 2013; 33: 3983-3993 Bartsch DK, Dietzel K, Bargello M, Matthaei E, Kloeppel G, Esposito I, Heverhagen JT, Gress TM, Slater EP, Langer P. Multiple small "imaging" branch-duct type intraductal papillary mucinous neoplasms (IPMNs) in familial pancreatic cancer: indicator for concomitant high grade pancreatic intraepithelial neoplasia? Fam Cancer 2013; 12: 89-96 Kühnemuth B, Mühlberg L, Schipper M, Griesmann H, Neesse A, Milosevic N, Wissniowski T, Buchholz M, Gress TM, Michl P. CUX1 modulates polarization of tumor-associated macrophages by antagonizing NF-?B signaling. Oncogene. 2013 Dec 16. [Epub ahead of print] Milosevic N, Kühnemuth B, Mühlberg L, Ripka S, Griesmann H, Lölkes C, Buchholz M, Aust D, Pilarsky C, Krug S, Gress T, Michl P. Synthetic Lethality Screen Identifies RPS6KA2 as Modifier of Epidermal Growth Factor Receptor Activity in Pancreatic Cancer. Neoplasia 2013, in press Neesse A, Frese KK, Chan DS, Bapiro TE, Howat WJ, Richards FM, Ellenrieder V, Jodrell DI, Tuveson DA. SPARC independent drug delivery and antitumour effects of nab-paclitaxel in genetically engineered mice. Gut. 2013 Sep 25. Plassmeier L, Knoop R, Waldmann J, Kesselring R, Buchholz M, Fichtner-Feigl S, Bartsch DK, Fendrich V. Aspirin prolongs survival and reduces the number of Foxp3+ regulatory T cells in a genetically engineered mouse model of pancreatic cancer. Langenbecks Arch Surg 2013; 398: 989-996 Potjer TP, Schot I, Langer P, Heverhagen JT, Wasser MN, Slater EP, Klöppel G, Morreau HM, Bonsing BA, de Vos Tot Nederveen Cappel WH, Bargello M, Gress TM, Vasen HF, Bartsch DK; Leiden Familial Pancreatic Cancer Group; FaPaCa registry. Variation in Jahresbericht 2013 – CCC Marburg

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precursor lesions of pancreatic cancer among high-risk groups. Clin Cancer Res 2013; 19: 442-449 Fensterer H, Schade-Brittinger C, Müller, HH, Tebbe S, Fass J, Lindig U, Settmacher U, Schmidt WE, Märten A, Ebert MP, Kornmann M, Hofheinz R, Endlicher E, Brendel C, Barth PJ, Bartsch DK, Michl P, Gress TM. Multicenter phase II trial to investigate safety and efficacy of gemcitabine combined with cetuximab as adjuvant therapy in pancreatic cancer (ATIP). Ann Oncol 2013; 24: 2576-2581 Trenker C, Kunsch S, Michl P, Wissniowski TT, Goerg K, Goerg C. Contrast-enhanced ultrasonography in hepatic lymphoma: Retrospective evaluation in 38 cases. European Journal of Ultrasound 2013 [Epub ahead of print] Griesmann H, Ripka S, Pralle M, Ellenrieder V, Baumgart S, Buchholz M, Pilarsky C, Aust D, Gress TM, Michl P. WNT5A - NFAT signaling mediates resistance to apoptosis in pancreatic cancer. Neoplasia 2013; 15: 11-22 Neesse A, Hahnenkamp A, Griesmann H, Buchholz M, Hahn SA, Maghnouj A, Fendrich V, Ring J, Sipos B, Tuveson DA, Bremer C, Gress TM, Michl P. Claudin-4-targeted optical imaging detects pancreatic cancer and its precursor lesions. Gut 2013; 62: 1034-1043 Slater EP, Fendrich V, Strauch K, Rospleszcz S, Ramaswamy A, Mätthai E, Chaloupka B, Gress TM, Langer P, Bartsch DK. LCN2 and TIMP1 as Potential Serum Markers for the Early Detection of Familial Pancreatic Cancer. Transl Oncol 2013; 6: 99-103 Neesse A, Frese KK, Bapiro TE, Nakagawa T, Sternlicht MD, Seeley TW, Pilarsky C, Jodrell DI, Spong SM, Tuveson DA. CTGF antagonism with mAb FG-3019 enhances chemotherapy response without increasing drug delivery in murine ductal pancreas cancer. Proc Natl Acad Sci USA 2013; 110: 12325-12330 Hart PA, Kamisawa T, Brugge WR, Chung JB, Culver EL, Czakó L, Frulloni L, Go VL, Gress TM, Kim MH, Kawa S, Lee KT, Lerch MM, Liao WC, Löhr M, Okazaki K, Ryu JK, Schleinitz N, Shimizu K, Shimosegawa T, Soetikno R, Webster G, Yadav D, Zen Y, Chari ST. Longterm outcomes of autoimmune pancreatitis: a multicentre, international analysis. Gut 2013; 62: 1771-1776

4.4.4.2 Übersichtsartikel Gress TM, El-Omar EM; editorial board of Gut. Revision of the Atlanta classification of acute pancreatitis: the editorial perspective. Gut 2013; 62: 1 Fluhr G, Mayerle J, Weber E, Aghdassi A, Simon P, Gress T, Seufferlein T, Mössner J, Stallmach A, Rösch T, Müller M, Siegmund B, Büchner-Steudel P, Zuber-Jerger I, Kantowski M, Hoffmeister A, Rosendahl J, Linhart T, Maul J, Czakó L, Hegyi P, Kraft M, Engel G, Kohlmann T, Glitsch A, Pickartz T, Budde C, Nitsche C, Storck K, Lerch MM. Pre-study protocol MagPEP: a multicentre randomized controlled trial of magnesium sulphate in the prevention of post-ERCP pancreatitis. BMC Gastroenterol 2013; 13: 11

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Jahresbericht 2013 – AP-CCC Marburg

Kamisawa T, Chari ST, Lerch MM, Kim MH, Gress TM, Shimosegawa T. Recent advances in autoimmune pancreatitis: type 1 and type 2. Gut 2013; 62: 1373-1380 Michl P. Nab-Paclitaxel as new Therapeutic Option for Pancreatic Cancer. Z Gastroenterol 2013; 51: 1329-1330 Michl P, Gress TM. Current concepts and novel targets in advanced pancreatic cancer. Gut 2013; 62; 317-326 Neesse A, Krug S, Gress TM, Michl P. Emerging concepts in pancreatic cancer medicine targeting the tumor stroma. Oncotargets and therapy 2013, in press Seufferlein T, Porzner M, Becker T, Budach V, Ceyhan G, Esposito I, Fietkau R, Follmann M, Friess H, Galle P, Geißler M, Glanemann M, Gress T, Heinemann V, Hohenberger W, Hopt U, Izbicki J, Klar E, Kleeff J, Kopp I, Kullmann F, Langer T, Langrehr J, Lerch M, Löhr M, Lüttges J, Lutz M, Mayerle J, Michl P, Möller P, Molls M, Münter M, Nothacker M, Oettle H, Post S, Reinacher-Schick A, Röcken C, Roeb E, Saeger H, Schmid R, Schmiegel W, Schoenberg M, Siveke J, Stuschke M, Tannapfel A, Uhl W, Unverzagt S, van Oorschot B, Vashist Y, Werner J, Yekebas E. S3-Leitlinie Pankreaskarzinom. Z Gastroenterol 2013; 51: 1395-1440 Singh SK, Ellenrieder V. Senescence in pancreatic carcinogenesis: from signalling to chromatin remodelling and epigenetics. Gut 2013; 62: 1364-1372

4.4.5 Forschungsförderung (EU, BMFT, DFG, DKH, Emil-von-Behring, u.a.) 4.4.5.1 EU-Projekte Cam-PAC und EPC-TM-Net (Koordination), ausgelaufene Förderung NGFNplus, EU–Cost Action BM1204 Pancreas (Coordination Nuria Malats Madrid, WG2 Leader Buchholz), SFB und DFG KliFo Förderung Prof. Michl und Prof. Ellenrieder

4.4.5.2 Laufende Projekte Role of transcription factors NFATc1 in the leukaemia genesis and therapy resistance of FLT3-ITD-positive AML . Principal investigator(s): Prof. Burchert, Prof. V. Ellenrieder Role of transcription factors NFATc1 in the leukaemia genesis and therapy resistance of FLT3-ITD-positive AML Funded by: José Carreras Leukaemia Foundation Funding period: 2012 - 2015 NGFN-plus "Translational Genome Network for pancreas carcinoma" Principal investigator(s): Prof. T. Gress, project coordinator Funded by: BMBF Funding period: 20082013 "Ras-dependent pathways in human cancer". Principal investigator(s): Professor V. Ellenrieder Jahresbericht 2013 – CCC Marburg

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In vitro and in vivo cooperation between oncogenic Kras and NFATc1 in pancreatic carcinogenesis. Principal investigator: Professor V. Ellenrieder. Funded by: DFG Funding period: 2008-2013 Title: KMU-innovativ-4: PakaNostra Principal investigator(s): PD Dr. rer. nat. M. Buchholz Summary (max. 60 words): TP6 Identification and validation of drug targets of pancreas carcinomas by innovative strategies Funded by: BMBF Funding period: 2010-2013 Title: Identification of new therapeutic targets using RNA interference library screens to resolve chemo resistance at pancreas carcinoma Principal investigator(s): Prof. Dr. P. Michl Summary (max. 60 words): Funded by: DKH Funding period: 2010-2013 Title: Mechanisms of the oncogenetic senescence overcoming in the transgenic mouse model of the pancreatic carcinogenesis Principal investigator(s): Dr. Sandra Baumgart/Prof. V. Ellenrieder Mechanisms of the oncogenetic senescence overcoming in the transgenic mouse model of the pancreatic carcinogenesis Funded by: Research Funding UKGM Funding period: 20122013 Genome-wide analysis of the CUX1 transcriptional network mediating resistance to apoptosis in pancreatic cancer: Continuation of Clinical Research Group Principal investigator(s): Prof. Dr. P. MichlFunded by: DFG Funding period: 2012-2015 EPC-TM-Net Targeting the tumor microenvironment to improve pancreatic cancer prognosis Principal investigator(s): Prof. Gress/Prof. Dr. P. Michl Funded by: EU Funding period: 20112014 Analysis of microRNA profiles depending on K-ras and B-raf mutations in colon cancer: a combined assessment on the PETACC-2-trial Principal investigator(s): Prof. Dr. P. Michl Funded by: EORTCFunding period: 2012-2014

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Jahresbericht 2013 – AP-CCC Marburg

4.4.5.3 Wichtigste Forschungsthemen inkl. bestehender oder geplanter Forschungsgruppen, -verbünde Studien auf dem Gebiet der Diagnostik und Therapie gastrointestinaler Tumore im Rahmen des Anneliese Pohl CCC: - Pankreastumore und hepatobiliäre Tumore - Neuroendokrine Tumore des Gastrointestinaltraktes - Frühdiagnostik des Pankreaskarzinoms (Vorläuferläsionen wie zystische Pankreastumore, familiäres Pankreaskarzinom in Kooperation mit der Klinik für Viszeralchirurgie, chronische Pankreatitis) Translationale Onkologie beim Pankreaskarzinom und Neuroendokrine Tumore: - Molekulare Diagnostik - Molekulare Bildgebung - Mechanismen der Tumorresistenz - Tumor-Matrix-Interaktionen bei der Kanzerogenese und Tumorprogression im Pankreas

4.4.5.4 Forschungsverbünde Bestehend: EU-Projekte Cam-PAC und EPC-TM-Net (Koordination), NGFNplus, EU–Cost Action BM1204 Pancreas

ausgelaufene

Förderung

Geplant: DFG KliFo translationale Forschung Pankreaskarzinom (Koordination) Beantragt (erfolgreicher Vorantrag) Deutsche Krebshilfe-Translationale Onkologie: Tumor heterogeneity and tumor evolution in ductal pancreatic adenocarcinoma The PAC Consortium (Coordinator: Prof. Seufferlein, Ulm) Vorantrag EU Horizon 2020, Collaborative Research project: Pancreas Cancer Risk: Integrating Data Towards a Predictive Model (PAC-Ing) (Koordinator: Prof. Malats Madrid, Koordinator. T. Gress. Gress/Buchholz Teilprojektleiter) Beantragt: LOEWE-Schwerpunkt: Medical RNomics- RNA-regulierte Netzwerke bei humanen Erkrankungen – (Koordinator Bindereif Gießen), Teilprojekt E2 Gress/Buchholz: Nicht-kodierende RNAs in der Pathogenese und als prognostische und prä-diktive Biomarker bei Pankreastumoren (erfolgreiche Vorbegutachtung, Vor-Ort Begutachtung 15.03.2014).

Jahresbericht 2013 – CCC Marburg

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4.4.5.5 Erfolgreiche medizinische Projekte a) Gastrointestinale Onkologie: - Erfolgreiche Re-Zertifizierung des Darmzentrums und im Rahmen der Zertifizierung des Onkologischen Zentrums erfolgreiche Begutachtung der Schwerpunkte Neuroendokrine Tumore und Pankreaskarzinom. - Durchführung von 13 klinischen Studien auf dem Gebiet der gastrointestinalen Onkologie (Merck EMR 200066-003, DOCOX, Bayer 14905, Amgen 20060540, Pan Gen-EU, Lilly HNH-MC-JBAJ, Soradox, Picca, Merck TH302, CONKO, Famkol, Miracle). - Publikation einer in Marburg koordinierten IIT-Phase II-Studie zur adjuvanten Therapie des Pankreaskarzinoms mit Gemcitabine und Cetuximab (Fensterer et.al. Annals of Oncology 2013). b) Neuroendokrine Tumore: - Erreichen der Kriterien für eine erfolgreiche Re-Zertifizierung als Europäisches Exzellenzzentrum für Neuroendokrine Tumore. - Etablierung einer spezifischen Website für Neuroendokrine Tumore (http://enets-zentrum.de) - Des Weiteren Organisation mehrerer Weiterbildungssymposien zum Thema Neuroendokrine Tumore (November 2012 NET-Symposium, Marburg, November 2013, NET-Symposium, Hamburg) und eines Patiententags (24.08.2013 in Marburg). - Durchführung von 12 klinischen Studien auf dem Gebiet Neuroendokriner Tumore (CRAD001C2324, A6181114, CSOM230F2102, CRAD001K24133, Biomarker Studie, LX1606.301, LX11606.1-303-CS, IPSEN Sonnet, CLDE225XDE01, Leonis, Soprano, Endosonographie bei MEN1). c) Klinische Infektiologie: - Einrichtung eines Infektionsboards. - Komplette Renovierung und Restrukturierung der Infektionsstation 021 auf den aktuellsten Stand der Krankenhaushygiene. - Einrichtung einer Clinical Trial Unit als Mitglied des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung (DZIF). - 2 Multicenter klinische Studien zur Clostridium Difficile Therapie (Cubist, Modify)

4.4.6 Kongressausrichtung, Tagungen und klinisch-wissenschaftliche Symposien -

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Patiententag für Neuroendokrine Tumorerkrankungen am 24.08.2013 in Marburg (Ausrichtung) Lebertag Marburg 16.03.2013 Arzt-Patientenseminar (Ausrichtung) IPSEN INKA-Symposium Symposium für Neuroendokrine Tumore 17.12.2013 (Ausrichtung) 8. iNETS Symposium in Hamburg Novartis 8.-9.11.2013 (Vorsitz und Vortrag)

Jahresbericht 2013 – AP-CCC Marburg

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EPC-TM-Net (European Pancreatic Cancer Tumor Microenvironment Network) Annual Meeting in Verona 20.-22.02.2013 (Ausrichtung und Vorträge) EU-FP7 inaugural Symposium of the CAM-PaC-Consortium (Integrative Analysis of Gene Functions in Cellular and Animal Models of Pancreatic Cancer) 14.-16.11.2013 in Marburg (Ausrichtung und Vorträge) NIDDK-NCI Workshop on Pancreatitis-Diabetes-Pancreatic Cancer, Vortrag zum Thema „Follow-up or Resection of Suspicious Lesions in High Risk Individuals (HRI) for PDAC“ NIH/Bethesda am 12.-13.06.2013 auf Einladung des NCI/USA. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen in Nürnberg 11.-14.09.2013: 2 Vorträge: a) AEGTumoren: Progression unter HER2 Inhibition: Alternativen, b) Neuroendokrines Karzinom.

4.4.7 Gewonnene wissenschaftliche Preise -

Bewilligung einer Max Eder Nachwuchsgruppe der Deutschen Krebshilfe für Herrn Dr. Dr. Albrecht Neeße.

4.5 Klinik für Gynäkologie, gynäkologische Endokrino- und Onkologie 4.5.1 Fortschritte in der Krankenversorgung Implementierung der roboter-assistierten Chirurgie in der Behandlung gynäkologischer Malignome

4.5.2 Habilitationen (Schwerpunkt Onkologie) PD Dr. M. Kalder, „Tumor- und therapie-assoziierte Veränderung der Knochendichte und struktur bei Frauen mit Mammakarzinom“ PD Dr. V. Ziller, „Adhärenz und Persistenz in der medikamentösen Therapie der gynäkologischen Osteologie und Onkologie“

4.5.3 Forschungsprojekte (DFG, BMBF etc.) -

S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren – Leitlinienprogramm Onkologie der AWMF, DKG und DKH Deutsche Krebshilfe 110932 Function and therapeutic potential of PPARβ/δ in tumor-associated macrophages in human ovarian cancer Wilhelm Sander Stiftung Jahresbericht 2013 – CCC Marburg

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Stealth liposomal doxorubicin versus carboplatin/paclitaxel in patients with ovarian cancer recurrence between six and twelve months after previous platinum based chemotherapy (MITO-8) BMBF Lymphadenectomy In Ovarian Neplasms – LION DFG Wa 740/4-1

4.5.4 Die wichtigsten Forschungsthemen -

Weiterentwicklung der S3 Leitlinie für das Ovarialkarzinom Interaktion von Makrophagen beim Ovarialkarzinom . Kooperation mit der Arbeitsgruppe Prof.Müller IMT Auswirkungen von onkologischen Therapie auf den Knochenstoffwechsel Weiterentwicklung klinischer Studien bei der Behandlung von gynäkologischen Tumoren Durchführung randomisierter Vergleiche zur Effektivität der roboterassistierten Operation beim Endometriumkarzinom

4.5.5 Publikationen 2013 S3-Guideline on Diagnostics, Therapy and Follow-up of Malignant Ovarian Tumours Short version 1.0 – AWMF registration number:032/035OL, June 2013 S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren Kurzversion 1.0 – AWMF Registernummer: 032/035OL, Juni 2013 U. Wagner, P. Harter, F. Hilpert, S. Mahner, A. Reuß, A. du Bois, E. Petru, W. Meier, P. Ortner, K. König, K. Lindel, D. Grab, P. Piso, O. Ortmann, I. Runnebaum, J. Pfisterer, D. Lüftner, N. Frickhofen, F. Grünwald, B. O. Maier, J. Diebold, S. Hauptmann, F. Kommoss, G. Emons, B. Radeleff, M. Gebhardt, N. Arnold, G. Calaminus, I. Weisse, J. Weis, J. Sehouli,D. Fink, A. Burges, A. Hasenburg, C. Eggert Geburtsh Frauenheilk 2013; 73: 874-889 Reinartz S, Schumann T, Finkernagel F, Wortmann A, Jansen JM, Meissner W, Krause M, Schwörer AM, Wagner U, Müller-Brüsselbach S, Müller R. Mixed-polarization phenotype of ascites-associated macrophages in human ovarian carcinoma: Correlation of CD163 expression, cytokine levels and early relapse. Int J Cancer 2013; 134: 32-42 Baumann KH, Kim H, Rinke J, Plaum T, Wagner U, Reinartz S. Effects of Alvocidib and carboplatin on ovarian cancer cells in vitro. Exp Oncol 2013; 35: 168-173 Kreienberg R, Albert US, Follmann M, Kopp I, Kühn T, Wöckel A.Interdisciplinary GoR level III Guidelines for the Diagnosis, Therapy and Follow-up Care of Breast Cancer Short version – AWMF Registry No.: 032-045OL Geburtsh Frauenheilk 2013; 73: 556–583 Blanckenburg P, Schuricht F, Albert US, Rief W, Nestoriuc Y. Optimizing expectations to prevent side effects and enhance quality of life in breast cancer patients undergoing endocrine therapy: study protocol of a randomized controlled trial. BMC Cancer 2013; 13: 426 SEITE 40

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Jacke CO, Reinhard I, Albert US. Using relative survival measures for cross-sectional and longitudinal benchmarks of countries, states, and districts: the BenchRelSurv- and BenchRelSurvPlot-macros. BMC Public Health 2013; 13: 34 Kalder M, Ziller V, Kyvernitakis I, Knöll D, Hars O, Hadji P. Influence of compliance on bone mineral density changes in postmenopausal women with early breast cancer on Anastrozol. J Cancer Res Clin Oncol. 2013; 139: 915-923

4.6 Klinik für Urologie und Kinderurologie 4.6.1 Habilitationen 2013 Umhabilitation PD Dr. Jörg Hänze von Gießen nach Marburg, „Genexpression vasoaktiver Peptide kardialen, neuronalen und vaskulären Ursprungs“

4.6.2 Promotionen mit Schwerpunkt Onkologie Dr. med. Fabian Brüning: „Prognostische Bedeutung eines tumorbefallenen Schnittrandes (R1-Situation, positive margin) nach radikaler, retropubischer Prostatektomie“

4.6.3 Publikationen Epithelial mesenchymal transition status is associated with anti-cancer responses towards receptor tyrosine-kinase inhibition by dovitinib in human bladder cancer cells. Hänze J, Henrici M, Hegele A, Hofmann R, Olbert PJ. BMC Cancer 2013; 13: 589 [Predictors for presence of residual tumor in follow-up transurethral resection of bladder tumors: single center results]. Hartinger J, Häußermann R, Olbert P, Hofmann R, Hegele A. Urologe A 2013; 52: 557-561 Monotherapy with intravenous vinflunine in patients with advanced or metastatic urothelial cancer after failure of a platinum-containing regimen: a retrospective analysis of german routine data. Hegele A, Goebell P, Matz U, Neuhaus T. Urol Int 2014; 92: 174-179

4.6.4 Laufende Forschungsförderung 2013 Keine.

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4.6.5 Forschungsthemen -

Toll-like Rezeptor Expression und Funktionalität im Harnblasenkarzinom Expression und Funktion von MAGE-A3 Tumorantigen im Harnblasenkarzinom Epithelial-Mesenchymaler Transitions-Status und Ansprechen auf TyrosinkinaseInhibitoren im Harnblasenkarzinom Korrelation der Urinzytologie mit der Histologie des Harnblasenkarzinoms Wertigkeit verschiedener Serummarker beim Harnblasenkarzinom PCA-3-Nachweis im Prostatakarzinom in Abhängigkeit von der Androgenabhängigkeit Korrelation des TMPRSS-ERG-Genfusionsnachweises in Urin und Tumorgewebe von Prostatakarzinom-Patienten Second-Line Therapie beim CRPC; Effektivität und Toxizität Psychoonkologischer Versorgungsbedarf von Patienten mit metastasierten Tumoren des Urogenitaltraktes unter systemischer Therapie Frühkontinenz nach Radikaler Prostatektomie im Vergleich der offen chirurgischen mit der laparoskopisch-roboterassistierten OP-Technik R1-Situation nach Radikaler Prostatektomie im Vergleich der offen chirurgischen mit der laparoskopisch-roboterassistierten OP-Technik

4.6.6 Krankenversorgung Ausbau der ambulanten Versorgung von Tumorpatienten der Klinik für Urologie durch Einrichtung eines zusätzlichen Behandlungstages im Zentrum für interdisziplinäre, ambulante Chemotherapie (IAC) und Einrichtung einer eigenen onkologischen Follow-UpSprechstunde. Implementierung des da Vinci-Systems für die roboterassistierte, laparoskopische Chirurgie, vor allem für die radikale Prostatektomie und die organerhaltende Nierentumorchirurgie. Patienteninformationstag „Prostatakarzinom – Diagnostik, Therapie, Nachsorge“ am 24.08.2013

4.7 Klinik für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde 4.7.1 Fortschritte in der Krankenversorgung In der HNO-Onkologie konnte die roboter-assistierte Chirurgie erfolgreich eingeführt werden, als weitere transorale OP-Technik neben der CO2-Laserchirurgie. Darüber hinaus wurde die Sentinel Node Diagnostik verfeinert durch Einsatz moderner Detektionskameras.

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4.7.2 Laufende Forschungsprojekte 4.7.2.1 Untersuchungen zur Bedeutung von zytoplasmatischen p53 Mutationen bei der Akquirierung von Tumorstammzelleigenschaften und Cisplatinresistenz von Kopf-HalsKarzinomen Projektleitung: Prof. Dr. Mandic Kooperationen: PD Dr. Bette (Institut für Anatomie und Zellbiologie), PD Dr. Brendel (Klinik für Hämatologie und Onkologie), Prof. Dr. Stiewe (Institut für Molekularbiologie und Tumorforschung). Die Gesamtüberlebensrate von Patienten mit Kopf-Halskarzinomen korreliert mit der Empfindlichkeit der Tumorzellen auf Chemotherapeutika wie Cisplatin. Das Projekt zielt auf eine funktionelle Charakterisierung von zuvor identifizierten Kandidatengenen, welche bei cisplatinresistenten Kopf-Halskarzinomzellen mit zytoplasmatischem p53mut differenziell reguliert sind. Diese Kandidatengene könnten daher als mögliche therapeutische Angriffspunkte dienen, um die Cisplatinresistenz von HNSCC Zellen zu überwinden. Projektförderung: Die Anfangsphase des Projekts wurde durch eine Forschungsförderung nach § 2 Abs. 3 Kooperationsvertrag, UKGM, unterstützt (abgelaufen). Zur Finanzierung weiterführender Arbeiten zu diesem Thema ist ein Antrag auf DFG Sachbeihilfe in Erstellung.

4.7.2.2 Bedeutung des Adenosinrezeptors bei der Chemotherapieresistenz regulatorischer T-Zellen bei Kopf-Hals-Karzinom-Patienten Projektleitung: Frau Dr. Mandapathil Kooperationen: PD Dr. Bette (Institut für Anatomie und Zellbiologie) Bei Kopf-Hals-Karzinompatienten haben regulatorische T Zellen (Tregs) eine immunsuppressive Wirkung, welche dazu führt dass das Tumorgewebe vom Immunsystem nicht oder nur unzureichend erkannt wird. Nach Durchführung einer Chemotherapie zeigt sich eine anhaltende Persistenz von Tregs. Die zugrunde liegenden Ursachen dieser Persistenz sind bisher unbekannt, wobei es Hinweise darauf gibt, dass parakrine adenosinergische Effekte in Tregs zu ihrer Chemotherapieresistenz beitragen. Das Ziel des Projektes ist die Untersuchung der möglichen Rolle von Adenosinrezeptoren bei der Chemotherapieresistenz von Tregs in Kopf-Hals-Karzinom Patienten. Eine Beeinflussung dieses Signalweges könnte daher die Immunantwort und damit die Prognose von Kopf-HalsKarzinompatienten verbessern. Projektförderung: Stiftung Tumorforschung Kopf/Hals (Alexander-Karl Preis)

4.7.2.3 Untersuchungen zur Rolle regulatorischer T-Zellen bei der lymphogenen Metastasierung von Kopf-Hals-Karzinomen Metastasierung von Kopf-Hals-Karzinomen Projektleitung: Frau Dr. Mandapathil Die Bedeutung immunsuppressiver regulatorischer T Zellen (Tregs) bei der zervikalen Lymphknotenmetastasierung von Kopf-Hals-Karzinomen ist nur unzureichend untersucht. Die Häufigkeit und Aktivität von Tregs ist bei Tumorpatienten erhöht und korreliert mit dem Jahresbericht 2013 – CCC Marburg

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Tumorstadium, weshalb es wahrscheinlich ist, dass Tregs eine Rolle beim Auftreten einer lymphogenen Metastasierung spielen. Dieser Zusammenhang wird in diesem Projekt näher untersucht. Projektförderung: Alfred und Ursula Kulemann Stiftung

4.7.2.4 Radioprotektive Wirksamkeit intraglandulär applizierten Botulinum-Toxins (BoNT) auf die Kopfspeicheldrüsen der Wistar-Ratte nach deren Behandlung mit ionisierender Strahlung Projektleitung: Prof. Dr. Teymoortash Der überwiegende Anteil der Patienten mit einem Kopf-Hals-Karzinom wird weltweit durch Strahlentherapie behandelt. Die strahleninduzierte Schädigung der zwangsläufig im Strahlenfeld lokalisierten Speicheldrüsen führt zu einer erheblichen und lebenslang anhaltenden Reduktion der Lebensqualität der bestrahlten Patienten. Zur Prävention und Behandlung der Strahlenschäden und Xerostomie gibt es bisher keine erfolgreiche Therapie. Der Funktionszustand des Azinusgewebes insbesondere die Menge der Sekretgranula in den Drüsenazini ist ein wichtiger pathogener Faktor für die strahleninduzierte Sialadenitis. Es konnte festgestellt werden, dass es während der medikamentösen Denervierung der Speicheldrüsen durch Botulinumtoxin (BoNT) gleichzeitig zu einer temporären Azinusatrophie kommt. Basierend auf diesen Kenntnissen entstand die Frage, ob eine vor der Bestrahlung durchgeführte intraglanduläre Injektion von BoNT zu einer passageren Drüsenatrophie und damit Radioprotektion der Kopfspeicheldrüsen für die Zeitdauer der Strahlentherapie führt. Dieses Forschungsvorhaben analysiert die radioprotektive Wirksamkeit des BoNT auf Speicheldrüsen. Projektförderung: Das Projekt wurde zuvor durch die DFG gefördert (abgelaufen). Ein weiterführender Antrag auf Förderung ist geplant.

4.7.2.5 Die Bedeutung CD8+-regulatorischer T-Zellen bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals-Bereiches und deren Relevanz zur Optimierung einer Immuntherapie Projektleitung: Frau Dr. Mandapathil Kooperationen: Prof. Dr. Edwin K. Jackson, Department of Pharmacology/Chemical Biology, University of Pittsburgh, PA, USA Die Überlebensrate von Patienten mit Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Halsbereichs (HNSCC) konnte in mehr als 30 Jahren nicht entscheidend verbessert werden. Dies unterstreicht die Notwendigkeit neuer, alternativer Therapieverfahren, wie der Immuntherapie. Regulatorische T Zellen (Tregs) hemmen durch verschiedene Mechanismen die Funktion von immunkompetenten Zellen. In Krebspatienten ist die Anzahl und Aktivität von Tregs im Vergleich zu Normalkontrollen erhöht. Tregs sind eine sehr heterogene Gruppe an Zellen wobei CD8+ Tregs bislang in Tumorerkrankungen wenig erforscht sind. Eine Treginduzierte Immunsuppression hemmt entscheidend den Erfolg einer Immuntherapie in Tumorpatienten. Diese Studie dient der phänotypischen und funktionellen Charakterisierung von CD8+ Tregs in HNSCC Patienten. Die Studie könnte daher neue immuntherapeutische Ansätze bei HNSCC Patienten basierend auf einer Modulation von CD8+ Tregs identifizieren. Projektförderung: Anneliese Pohl Stiftung

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4.7.2.6 Untersuchungen zum immunzellvermittelten Mechanismus der nach intraperitonealem oxidativem Stress induzierten Regression eines Papillomavirus-abhängigen Kaninchenmodelltumors humaner Kopf-Hals-Karzinome Projektleitung: PD Dr. Bette (Anatomie), Prof. Dr. Mandic (HNO), Prof. Dr. Weihe (Anatomie). Kooperationen: Prof. Dr. Kinscherf (Institut für Anatomie und Zellbiologie), PD Dr. Höffken und Herr Dr. Heinis (Klinik für Nuklearmedizin). Das Shope-Papillomavirus assoziierte VX2 Karzinom des weißen Neuseelandkaninchens dient als Modelltumor für humane Kopf-Hals-Karzinome da es, vergleichbar mit der Situation im Patienten, primär lymphogen metastasiert. Basierend auf diesem Modell werden die Pathomechanismen untersucht, welche einer nach Applikation von intraperitonealem oxidativem Stress beobachteten Tumorregression zugrunde liegen. Projektförderung: Die Anfangsphase des Projekts wurde durch eine Forschungsförderung der TransMIT, Wirtschafts- und Infrastrukturbank Hessen unterstützt (abgelaufen). Zur Finanzierung weiterführender Arbeiten zu diesem Thema ist ein Antrag auf DFG Sachbeihilfe in Erstellung.

4.7.3 Publikationen Digonnet A, Hamoir M, Andry G, Haigentz M Jr, Takes RP, Silver CE, Hartl DM, Strojan P, Rinaldo A, de Bree R, Dietz A, Grégoire V, Paleri V, Langendijk JA, Vander Poorten V, Hinni ML, Rodrigo JP, Suárez C, Mendenhall WM, Werner JA, Genden EM, Ferlito A. Posttherapeutic surveillance strategies in head and neck squamous cell carcinoma. Eur Arch Otorhinolaryngol 2013; 270: 1569-1580 Digonnet A, Hamoir M, Andry G, Vander Poorten V, Haigentz M Jr, Langendijk JA, de Bree R, Hinni ML, Mendenhall WM, Paleri V, Rinaldo A, Werner JA, Takes RP, Ferlito A. Followup strategies in head and neck cancer other than upper aerodigestive tract squamous cell carcinoma. Eur Arch Otorhinolaryngol 2013; 270: 1981-1989 Hartl DM, Brasnu DF, Shah JP, Hinni ML, Takes RP, Olsen KD, Kowalski LP, Rodrigo JP, Strojan P, Wolf GT, Rinaldo A, Suárez C, Mendenhall WM, Paleri V, Forastiere AA, Werner JA, Ferlito A. Is open surgery for head and neck cancers truly declining? Eur Arch Otorhinolaryngol 2013; 270: 2793-2802 Hofer MJ, Rohlfs J, Teymoortash A, Pagenstecher A. A 62-year-old female with an intranasal mass extending into the lamina cribrosa. Brain Pathol 2013; 23: 105-108 Lörincz BB, Mandapathil M. [Robot-assisted Laryngorhinootologie 2013; 92: 642-643

transoral

tumor

surgery

possible].

Makarova G, Bette M, Schmidt A, Jacob R, Cai C, Rodepeter F, Betz T, Sitterberg J, Bakowsky U, Moll R, Neff A, Sesterhenn A, Teymoortash A, Ocker M, Werner JA, Mandic R. Epidermal growth factor-induced modulation of cytokeratin expression levels influences the morphological phenotype of head and neck squamous cell carcinoma cells. Cell Tissue Res 2013; 351: 59-72 Jahresbericht 2013 – CCC Marburg

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Mandapathil M, Visus C, Finn OJ, Lang S, Whiteside TL. Generation and immunosuppressive functions of p53-induced human adaptive regulatory T cells. Oncoimmunology 2013; 2: e25514 Sesterhenn AM, Albers MB, Timmesfeld N, Werner JA, Wiegand S. Dermal metastases in squamous cell carcinomas of the head and neck. Head Neck 2013; 35: 767-771 Strojan P, Ferlito A, Langendijk JA, Corry J, Woolgar JA, Rinaldo A, Silver CE, Paleri V, Fagan JJ, Pellitteri PK, Haigentz M Jr, Suárez C, Robbins KT, Rodrigo JP, Olsen KD, Hinni ML, Werner JA, Mondin V, Kowalski LP, Devaney KO, de Bree R, Takes RP, Wolf GT, Shaha AR, Genden EM, Barnes L. Contemporary management of lymph node metastases from an unknown primary to the neck: II. a review of therapeutic options. Head Neck 2013; 35: 286-293 Strojan P, Ferlito A, Medina JE, Woolgar JA, Rinaldo A, Robbins KT, Fagan JJ, Mendenhall WM, Paleri V, Silver CE, Olsen KD, Corry J, Suárez C, Rodrigo JP, Langendijk JA, Devaney KO, Kowalski LP, Hartl DM, Haigentz M Jr, Werner JA, Pellitteri PK, de Bree R, Wolf GT, Takes RP, Genden EM, Hinni ML, Mondin V, Shaha AR, Barnes L. Contemporary management of lymph node metastases from an unknown primary to the neck: I. A review of diagnostic approaches. Head Neck 2013; 35: 123-132 Teymoortash A. Back to the roots of Warthin's tumor of the parotid gland. Eur Arch Otorhinolaryngol 2013; 270: 2397-2402 Teymoortash A, Bohne F, Jonsdottir T, Hoch S, Eivazi B, Roessler M, Werner JA, Mandic R. Human papilloma virus (HPV) is not implicated in the etiology of Warthin's tumor of the parotid gland. Acta Otolaryngol 2013; 133: 972-976 Teymoortash A, Werner JA. [Selective neck dissection in head and neck cancer]. Laryngorhinootologie 2013; 92: 614-618 Teymoortash A, Zenk J, Agaimy A. [Punch biopsy as an alternative to surgical biopsy]. Laryngorhinootologie 2013; 92: 512-513 Wiegand S, Sesterhenn AM, Zimmermann AP, Strassmann G, Wilhelm T, Werner JA. Interstitial HDR brachytherapy for advanced recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck. Anticancer Res 2013; 33: 249-252 Wiegand S, Wiemers C, Murthum T, Zimmermann AP, Bette M, Mandic R, Werner JA. Risk of lymph node metastases after en bloc cold steel, en bloc laser-, and piecemeal laser surgical resection of auricular VX2 carcinoma. Lasers Med Sci 2013; 28: 1137-1141

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4.7.4 Onkologische Auszeichnungen 



Reisestipendium von der Deutschen Gesellschaft für Hals-NasenOhrenheilkunde, Kopf-Hals-Chirurgie e.V. zur Durchführung einer Hospitation an der Yonsei University Seoul, Südkorea "Roboter-assistierte Neck dissection zur regionalen Tumorkontrolle bei Patienten mit Malignomen des Kopf-Hals-Bereichs" an Frau Dr. med. Magis Mandapathil Preis der Deutschen HNO-Medithek 2013 (Medtronic-Förderpreis): Prof. Dr. med. Afshin Teymoortash, Marburg, mit Arbeitsgruppe S. Hoch, J. A. Werner, Marburg, für die Multimediapräsentation "Supraclavikulärer Insel-Lappen in der onkologischen Kopf-Hals-Chirurgie"

4.7.5 Kongressausrichtungen, Tagungen, wissenschaftliche Symposien 2013 25.-27.01.2013

6th International Symposium on Metastases in Head & Neck Cancer, Marburg, Germany

01.-03.09.2013

14th International Laser Course, Marburg, Germany

04.-06.09.2013

13th International Training Course on Endoscopic and Microscopic Sinus Surgery, Marburg, Germany

4.8 Klinik für Dermatologie und Allergologie 4.8.1 Fortschritte in der Krankenversorgung Das ONKOZert-Zertifikat (Erstzertifizierung 12/2011) wurde verlängert (03/2013) Es wurden Arzneimittelstudien (Combi-AD, IMAGE) eingeworben.

4.8.2 Forschungsförderung Kooperationspartner in einer psychoonkologischen Studie (Rhönantrag, Laufzeit 2011-2014): „Die neuroimmunologischen Auswirkungen von Stress und ihre Rolle beim Melanom“. Principal Investigator: Frau Priv. Doz. Dr. Eva Peters, Psychosomatik, UKGM, Standort Gießen

4.8.3 Kongressausrichtungen Hautkrebssymposium 09.10.2013. Hauptredner: Prof. Alexander Katalinic

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4.8.4 Preise Astellas Forschungspreis an Priv. Doz. Dr. Rüdiger Eming

4.8.5 Habilitationen, Berufungen, Publikationen mit onkologischem Schwerpunkt Keine.

4.9 Klinik für Neurochirurgie 4.9.1 Habilitationen mit Schwerpunkt Onkologie Keine.

4.9.2 Berufungen Keine.

4.9.3 Publikationen 2013 mit onkologischem Schwerpunkt Bauer MH, Kuhnt D, Barbieri S, Klein J, Becker A, Freisleben B, Hahn HK, Nimsky C: Reconstruction of white matter tracts via repeated deterministic streamline tracking--initial experience. PLoS One 8:e63082, 2013 Bisdas S, Ritz R, Bender B, Braun C, Pfannenberg C, Reimold M, Naegele T, Ernemann U. Metabolic mapping of gliomas using hybrid MR-PET imaging: feasibility of the method and spatial distribution of metabolic changes. Invest Radiol 2013; 48: 295-301 Chen J, Jiang X, Duan Y, Long J, Bartsch JW, Deng L: ADAM8 in Asthma. Friend or Foe to Airway Inflammation? Am J Respir Cell Mol Biol 2013; 49: 875-884 Egger J, Kapur T, Fedorov A, Pieper S, Miller JV, Veeraraghavan H, Freisleben B, Golby AJ, Nimsky C, Kikinis R: GBM volumetry using the 3D Slicer medical image computing platform. Sci Rep 2013; 3: 1364 Egger J, Zukic D, Freisleben B, Kolb A, Nimsky C: Segmentation of pituitary adenoma: a graph-based method vs. a balloon inflation method. Comput Methods Programs Biomed 2013; 110: 268-278 Hellwig D, Giordano M, Kappus C: Redo third ventriculostomy. World Neurosurg 2013; 79: S22 e13-20 Karlsson P, Droce A, Moser JM, Cuhlmann S, Padilla CO, Heimann P, Bartsch JW, Fuchtbauer A, Fuchtbauer EM, Schmitt-John T: Loss of vps54 function leads to vesicle traffic impairment, protein mis-sorting and embryonic lethality. Int J Mol Sci 2013; 14: 10908-10925 SEITE 48

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Kuhnt D, Bauer A, Nimsky C: Präoperative fMRT-Diagnostik, Neuronavigation, in Schneider F, Fing G (eds): Funktionelle MRT in Psychiatrie und Neurologie, Springer, 2013, pp 257-266 Kuhnt D, Bauer MH, Egger J, Richter M, Kapur T, Sommer J, Merhof D, Nimsky C: Fiber tractography based on diffusion tensor imaging compared with high-angular-resolution diffusion imaging with compressed sensing: initial experience. Neurosurgery 2013; 72 Suppl 1: 165-175 Kuhnt D, Bauer MH, Ganslandt O, Nimsky C: Functional imaging: where do we go from here? J Neurosurg Sci 2013; 57: 1-11 Kuhnt D, Bauer MH, Sommer J, Merhof D, Nimsky C: Optic radiation fiber tractography in glioma patients based on high angular resolution diffusion imaging with compressed sensing compared with diffusion tensor imaging - initial experience. PLoS One 2013; 8:e70973 Kuhnt D, Becker A, Benes L, Nimsky C: Reversible cortical blindness and internuclear ophthalmoplegia after neurosurgical operation: case report and review of the literature. J Neurol Surg A Cent Eur Neurosurg 2013; 74 Suppl 1: e128-132 Noell S, Feigl GC, Serifi D, Mayer D, Naumann U, Gobel W, Ehrhardt A, Ritz R: Microendoscopy for hypericin fluorescence tumor diagnosis in a subcutaneous glioma mouse model. Photodiagnosis Photodyn Ther 2013; 10: 552-560 Richter M, Zolal A, Ganslandt O, Buchfelder M, Nimsky C, Merhof D: Evaluation of diffusiontensor imaging-based global search and tractography for tumor surgery close to the language system. PLoS One 2013; 8: e50132 Roder C, Bender B, Ritz R, Honegger J, Feigl G, Naegele T, Tatagiba MS, Ernemann U, Bisdas S. Intraoperative visualization of residual tumor: the role of perfusion-weighted imaging in a high-field intraoperative magnetic resonance scanner. Neurosurgery 2013; 72 (2 Suppl Operative): ons151-8; discussion ons158 Romagnoli M, Mineva ND, Polmear M, Conrad C, Srinivasan S, Loussouarn D, Barillé-Nion S, Georgakoudi I, Dagg Á, McDermott EW, Duffy MJ, McGowan PM, Schlomann U, Parsons M, Bartsch JW, Sonenshein GE. ADAM8 expression in invasive breast cancer promotes tumor dissemination and metastasis. EMBO Mol Med Epub 2013 Dec 27 Skardelly M, Pantazis G, Bisdas S, Feigl GC, Schuhmann MU, Tatagiba MS, Ritz R. Primary cerebral low-grade B-cell lymphoma, monoclonal immunoglobulin deposition disease, cerebral light chain deposition disease and "aggregoma": an update on classification and diagnosis. BMC Neurol 2013; 13: 107 Schwarzenberg R, Freisleben B, Kikinis R, Nimsky C, Egger J: Ein kubusbasierter Ansatz zur Segmentierung von Wirbeln in MRT-Aufnahmen, in Meinzer H-P, Deserno T, Handels H, Tolxdorff T (eds): Bildverarbeitung für die Medizin 2013 - Algorithmen - Systeme - Anwendungen, Springer, 2013, pp 69-74

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Suesskind D, Scheiderbauer J, Buchgeister M, Partsch M, Budach W, Bartz-Schmidt KU, Ritz R, Grisanti S, Paulsen F. Retrospective evaluation of patients with uveal melanoma treated by stereotactic radiosurgery with and without tumor resection. JAMA Ophthalmol. 2013; 131: 630-637 Tonge D, Zhu N, Lynham S, Leclere P, Snape A, Brewer A, Schlomann U, Ferdous T, Tennyson C, Bartsch JW, Ward M, Pizzey J: Axonal growth towards Xenopus skin in vitro is mediated by matrix metalloproteinase activity. Eur J Neurosci 2013; 37: 519-531

4.9.4 Kongressausrichtungen Glioma Marburg 2013 06.11.2013, 15.00-19.00 Uhr Auditorium Universitätsklinikum Marburg, Baldingerstraße Marburger Informationsnachmittag im Rahmen des Welthirntumortages 18.06.2013, 16.00-18.00 Uhr Hörsaal IV Universitätsklinikum Marburg, Baldingerstraße

4.9.5 Drittmittel  Traktographie zur Darstellung von Faserbahnen in der Umgebung hirneigener Tumore? Principal Investigator: Dr. med. Daniela Kuhnt, Dr. rer. med. Miriam Bauer, Prof. Dr. med. Christopher Nimsky, Prof. Dr. med. Elke Gizewski  Forschungsförderung gemäß §2 Abs. 3 Kooperationsvertrag (UKGM) ?Optimierung der intraoperativen Darstellung des Sehbahnsystems bei neurochirurgischen Tumorresektionen? Principal Investigator: Dr. med. Daniela Kuhnt, Dr. rer. med. Miriam Bauer  Förderung durch die von Behring Röntgen Stiftung Multimodale Analyse von Gliomen im Mausmodell. Principal Investigator: Dr. rer. med. Miriam Bauer  Projekt “Neuromodal” der BW-Stiftung. Principal Investigators: PIs: Kessler, Duffner, Ritz, Bartsch  Alfred und Ursula Kulemann Stiftung: “Validierung der Metalloprotease ADAM8 als Biomarker bei Primärtumoren und Metastasen”. Principal Investigators: Conrad, Bartsch  Dr. Adolf Schmidtmann-Stiftung: “Pilotstudie zur ADAM8-Inhibition im Brustkrebs-Mausmodell”. Principaln Investigator: C. Conrad

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 Primer Design Forschungsstipendium: “Gene Expression Studies in Human Glioblastoma Cells”. Principal Investigator: C. Conrad  Firmenkooperation Bicycle, Cambridge, UK. Principal Investigator: Bartsch  Firmenkooperation Novartis, Basel. Principal Investigators: Schilling, Bartsch

4.9.6 Forschungsprojekte  Spektroskopischer Nachweis von Gliomen  Die Rolle der Metalloprotease ADAM8 in hochinvasiven Tumoren  Metalloproteasen als Meditatioren der Temozolomid-Resistenz in Glioblastom-Zellen  Inhibition von ADAM8 als therapeutische Option bei hochinvasiven Tumoren

4.9.7 Vorträge J. Bartsch 26.5.2013 Sprecher, DGNC-Jahrestagung, Düsseldorf 21.4.2013 Gastvortrag Tufts University, Boston, USA 15.3.2013 SFB-Seminar Freiburg. Einladender: Dr. O. Schilling 15.2.2013 Vortrag RWTH Aachen, Institut für Pharmakologie und Toxikologie. Einladender: Prof. A. Ludwig

4.10 Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie 4.10.1 Fortschritte in der Krankenversorgung Im Rahmen der Tumordokumentation in der eigens hierfür geschaffenenTumordatenbank wurde die Dokumentation der Tumorpatienten durch die zusätzliche prospektive Erfassung verbessert. Die Nachsorgekontrollen der Tumorpatienten werden hierbei lückenlos mit Folgetermin dokumentiert und Patienten, die ihren Nachsorgetermin nicht wahrgenommen haben, frühzeitig entdeckt.

4.10.2 Fortschritte in der Forschung Gemeinsam mit der Klinik für HNO (Prof. Mandic) wurde ein Zellkulturprojekt etabliert: „Entwicklung neuer Therapieformen der Biphosphonat-assoziierten Osteonekrose des Kiefers im Sinne einer Photodynamischen Therapie“ Gefördert durch die Forschungsgemeinschaft Dental e.V. Köln in Höhe von €20.000 für die Finanzierung eines ausländischen Gastwissenschaftlers (FörderNr. 1/2013)

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4.10.3 Publikationen Heymann PGB, Mandic R, Kämmerer PW, Kretschmer F, Saydall A, Neff A, Draenert FG. Laser-enhanced cytotoxicity of zolendronic acid and cisplatin on primary human fibroblasts and head and neck squamous cell carcinoma cell line. J Cranio-Maxillofacial Surgery Accepted Dhanuthai K, Sappayatosok K, Yodsanga S, Rojanawatsirivej S, Pausch NC, Pitak-Arnnop P. An analysis of microvessel density in salivary gland tumours. Surgeon 2013; 11: 147-153 Hansen PJ, Knitschke M, Draenert FG, Irle S, Neff A. Incidence of biphosphonate-related osteonecrosis oft he jaws (BRONJ) in patients taking biphosphonates for osteoporosis treatment-a grossly underestimated risk? Clin Oral Investig 2013; 17: 1829-1837 Kämmerer PW, Schiegnitz E, Alshihri A, Draeneert GF, Wagner. Modification of xenogenic bone substitute materials-effects on the early healing cascade in vitro. Clin Oral Impl Res 2013; Mar 31 Pitak-Arnnop P. Is radiotherapy necessary for pleomorphic adenoma? Am J Otolaryngol 2013 Pitak-Arnnop P, Hemprich A, Dhanuthai K, Pausch NC. Fibular flap for mandibular reconstruction: are there old tricks for an old dog? Rev Stomatol Chir Maxillofac Orale 2013; 114: 15-18 Wang X, Schröder HC, Feng Q, Draenert F, Müller WEG. The Deep-Sea Natural Products, Biogenic Polyphosphate (Bio-PolyP) and Biogenic Slica (Bio-Silica), as Biomimetic Scaffolds for Bone Tissue Engineering: Fabrication of a Morphogenetically-Active Polymer. Mar Drugs 2013; 11: 718-746

4.11 Diagnostische und Interventionelle Radiologie 4.11.1 Fortschritte in der Patientenversorgung -

Etablierung ambulanten Operierens (Portkatheter, dauerhafte Venenverweilsysteme, CT-gesteuerte Biopsien am hepatobiliären System) Einführung MR-gesteuerter Biopsien im Abdomen incl. Leber und am muskuloskelettalen System als neue Diagnostikmethode Einführung neuer interventioneller Techniken wie Kryoablation und Radiofrequensablation an Leber, Lunge, Niere und Knochen Etablierung der CT-gesteuerten Vertebroplastie und Osteoplastie zum Schmerzmanagement bei symptomatischen Knochenmetatstasen

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4.11.2 Fortschritte in der Forschung -

Mitglied des Research Committee der CIRSE (Cardiovascular and Interventional Radiological Society of Europe

4.11.3 Publikationen Isfort P, Penzkofer T, Tanaka T, Bruners P, Westphal S, Kennes LN, Schmitz-Rode T, Kuhl, CK, Mahnken AH. Efficacy of antegrade pyeloperfusion to protect the renal pelvis in kidney microwave ablation using an in vivo swine model. Invest Radiol 2013; 48: 863-868 Mahnken AH, Spreafico C, Maleux G, Helmberger T, Jakobs TF. Standards of practice in transarterial radioembolization. Cardiovasc Intervent Radiol 2013; 36: 613-622 Mahnken AM, Pereira PL, de Baère T. Interventional oncologic approaches to liver metastases. Radiology 2013; 266: 407-430 Tanaka T, Isfort P, Braunschweig T, Westphal S, Woitok A, Penzkofer T, Bruners P, Kichikawa K, Schmitz-Rode T, Mahnken AH. Superselective particle embolization enhances efficacy of radiofrequency ablation: effects of particle size and sequence of action. Cardiovasc Intervent Radiol 2013; 36: 773-782

4.11.4 Fortschritte in der Lehre -

Beteiligung am Curriculum Onkologie

4.11.5 Sonstiges -

Teilnahme an der Entwicklung der S3 Leitlinie HCC

4.12 Klinik für Nuklearmedizin 4.12.1 Habilitationen mit Schwerpunkt Onkologie Keine.

4.12.2 Berufungen Keine.

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4.12.3 Forschungsförderung/Forschungsprojekte Eine randomisierte, doppelblinde Studie zum Vergleich der Raten kompletter Remission bei Patienten mit einem differenzierten Schilddrüsenkarzinom nach einer einmaligen adjuvanten Radiojodtherapie (RAI) und einer 5-wöchigen Behandlung mit Selumetinib oder Placebo A Randomised, Double Blind Study of Compare the Complete Remission Rate Following a 5Week Course of Selumetinib or Placebo and Single Dose Adjuvant Radioactive Iodine Therapy in Patients with Differentiated Thyroid Cancer AstraZeneca AB, 1518, Södertälje, Schweden SUNRICE: A Phase III, Randomized Double-Blind, Placebo-Controlled Multicenter Trail of Bavituximab Plus Docetaxel versus Docetaxel Alone Second-Line Therapy in Patients with Stage IIIb/IV Non-Squamous Non Small-Cell Lung Cancer Bewertung des Gesamtüberlebens unter FOLFOX6m plus SIR-Spheres® Mikrosphären versus FOLFOX6m allein als Erstlinien-Therapie bei Patienten mit nicht resezierbaren Lebermetastasen eines kolorektalen Primärkarzinoms in einer randomisierten klinischen Studie. (FOXFIREGlobal, STX 0112) A Phase III Clinical Trial Evaluating Therashere ® In Patients With Metastatic Colorectal Carcinoma Of The Liver Who Have Failed First Line Chemotherapy Vergleich zwischen der erreichten Herddosis von rekombinaten, humanen TSH (Tyrogen®) und der erreichten Herddosis nach Gabe von 124-Jod im Zustand der Hypothyreose bei Patienten mit metastasierendem Schilddrüsenkarzinom" DOSIMETA Comparison of dosimetry following preparation with either rhTSH or after withdrawal of thyroid hormone suppression therapy in patients with metastatic or locally advanced differentiated thyroid cancer Assessment of Overall Survival of FOLFOX6m plus SIR-Spheres microspheres versus FOLFOX6m alone as first-line treatment in patients with non-resectable liver metastases from primary colorectal carcinoma in randomised clinical study Sirtex Technology Pty Ltd Lever 33, 101 Miller Street, North Sydney NSW 2060 Australia Radium-223 Dichloride und Abiraterone Acetate Compared to Placebo and Abiraterone Acetate for Men With Cancer of the Prostate When Medical or Surgical Castration Does Not Work and When the Cancer Has Spread to the Bone, Has Not Been Treated With Chemotherapy and is Causing no or Only Mild Syptoms A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Study of ARN-509 in Men with Non- Metastatic (M0) Castration-Resistant Prostate Cancer A Randomized, Double-blind, Phase 3 Efficacy Trial of PROSTVAC-V/F ± GM-CSF in Men With Asymptomatic or Minimally Symptomatic Metastatic, Castrate-Resistant Prostate Cancer

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4.12.4 Publikationen 2013 mit onkologischem Schwerpunkt Turowska A, Librizzi D, Baumgartl N, Kuhlmann J, Dicke T, Merkel O, Homburg U, Höffken H, Renz H, Garn H. Biodistribution of the GATA-3-specific DNAzyme hgd40 after inhalative exposure in mice, rats and dogs. Toxicol Appl Pharmacol 2013; 272: 365-372 Kletting P, Schimmel S, Kestler HA, Hänscheid H, Luster M, Fernández M, Bröer JH, Nosske D, Lassmann M, Glatting G. Molecular radiotherapy: the NUKFIT software for calculating the time-integrated activity coefficient. Med Phys 2013; 40: 102504 Verburg FA, Luster M, Cupini C, Chiovato L, Duntas L, Elisei R, Feldt-Rasmussen U, Rimmele H, Seregni E, Smit JW, Theimer C, Giovanella L. Implications of thyroglobulin antibody positivity in patients with differentiated thyroid cancer: a clinical position statement. Thyroid 2013; 23: 1211-1225 Banach R, Bartès B, Farnell K, Rimmele H, Shey J, Singer S, Verburg FA, Luster M. Results of the Thyroid Cancer Alliance international patient/survivor survey: Psychosocial/informational support needs, treatment side effects and international differences in care. Hormones (Athens) 2013; 12: 428-438 Weber T, von Baer A, Schultheiß M, Maier-Funk C, Luster M, Barth TF, Boehm BO. Cystic lesions with suspected soft tissue infiltration. JAMA Surg 2013; 148: 691-692 Weber T, Maier-Funk C, Ohlhauser D, Hillenbrand A, Cammerer G, Barth TF, Henne-Bruns D, Boehm BO, Reske SN, Luster M. Accurate preoperative localization of parathyroid adenomas with C-11 methionine PET/CT. Ann Surg 2013; 257: 1124-1128 Pitoia F, Bueno MF, Abelleira E, Salvai ME, Bergoglio L, Luster M, Niepomniszcze H. Undetectable pre-ablation thyroglobulin levels in patients with differentiated thyroid cancer: it is not always what it seems. Arq Bras Endocrinol Metabol 2013; 57: 300-306 Verburg FA, Reiners C, Grelle I, Barth H, Fassnacht M, Luster M. Calcium stimulated calcitonin measurement: a procedural proposal. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2013; 121: 318320 Hundt W, Schink C, Steinbach S, O'Connell-Rodwell CE, Burbelko M, Kiessling A, Librizzi D, Pfestroff A, Guccione S. Imaging of firefly luciferase activity under antiangiogenic therapy in a heat shock protein 70-transfected melanoma tumor model. Mol Imaging 2013; 12: 129-136 Luster M, Musholt TJ. Thyroid gland: thyroid surgery and radioiodine ablation-the surgeon's role. Nat Rev Endocrinol 2013; 9: 140-141 Dralle H, Musholt TJ, Schabram J, Steinmüller T, Frilling A, Simon D, Goretzki PE, Niederle B, Scheuba C, Clerici T, Hermann M, Kußmann J, Lorenz K, Nies C, Schabram P, Trupka A, Zielke A, Karges W, Luster M, Schmid KW, Vordermark D, Schmoll HJ, Mühlenberg R, Schober O, Rimmele H, Machens A. German Association of Endocrine Surgeons practice guideline for the surgical management of malignant thyroid tumors German Societies of General and Visceral Surgery; Endocrinology; Nuclear Medicine; Pathology; Radiooncology; Jahresbericht 2013 – CCC Marburg

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Oncological Hematology; and the German Thyroid Cancer Patient Support Organization Ohne Schilddrüse leben e.V. Langenbecks Arch Surg 2013; 398: 347-375 Krug S, Portig I, Librizzi D, Pfestroff A, Gress T, Michl P. [A 79-year-old man with B symptoms and jaw claudication]. Internist (Berl) 2013; 54: 249-253 Verburg FA, Mäder U, Tanase K, Thies ED, Diessl S, Buck AK, Luster M, Reiners C. J Clin Endocrinol Metab: Life expectancy is reduced in differentiated thyroid cancer patients ≥ 45 years old with extensive local tumor invasion, lateral lymph node, or distant metastases at diagnosis and normal in all other DTC patients. 2013; 98: 172-180 Kletting P, Schimmel S, Kestler HA, Hänscheid H, Luster M, Fernández M, Bröer JH, Nosske D, Lassmann M, Glatting G. Erratum: Molecular radiotherapy: The NUKFIT software for calculating the time-integrated activity coefficient. Med. Phys 2013; 40: 102504 Verburg F, Weber T, Luster M. ¹³¹I sodium-iodide versus 56Fe surgical steel. Which is better for lateral lymph node metastases in differentiated thyroid cancer patients? Nuklearmedizin 2013; 52: 113-114

4.12.5 Kongressausrichtung Jahrestagung der Mittelrheinischen Gesellschaft für Nuklearmedizin, 16. November 2013 (Zertifizierte Fortbildung über Neuroendokrine Tumore sowie Schilddrüsen-, Prostata- und Mamma-Ca) Erste Marburger MTA-Fortbildung, 16. November 2013 (Zertifizierte Fortbildung über Qualitätsmanagement sowie Prostata- und Mamma-Ca)

4.12.6 Preise Keine.

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4.13 Institut für Pathologie 4.13.1 Forschungsthemen und Forschungsförderung In der Forschung werden in der zell- und tumorbiologischen Arbeitsgruppe des Instituts für Pathologie zellbiologische, molekularbiologische und pathologische Untersuchungen zum Thema der Zelladhäsion durchgeführt. Ein Schwerpunkt ist die funktionelle Bedeutung von Proteinbestandteilen von Zelladhäsions-Strukturen, speziell den Desmosomen, die epitheliale Zellen (sowohl Epithelzellen als auch Karzinomzellen) miteinander verbinden. In letzter Zeit hat man mehr und mehr erkannt, dass desmosomale Proteine wie z. B. die Plakophiline nicht nur über Bindungen an andere Desmosomenbestandteile die Zell-Zell-Adhäsion vermitteln, sondern interessanterweise auch noch andere funktionelle Aufgaben in der Zelle wahrnehmen, beispielsweise in der Proteintranslation, der Zellproliferation oder dem Zellüberleben nach DNA-Schädigung. Ein in diesem Rahmen intensiv im Institut beforschtes desmosomales Protein der Plakophilin-Familie ist das Plakophilin 3, das in den Desmosomen vieler, aber nicht aller Epithelgewebe und Karzinome vorkommt. Auch Plakophilin 3 scheint Funktionen außerhalb der ZellZell-Adhäsion auszuüben. Diese Untersuchungen werden von der Deutschen Krebshilfe gefördert (Projekt: „Expression, posttranslationale Modifikationen und subzelluläre Verteilung der Plakophiline: Signifikanz in epithelialen Tumoren“). Im Berichtsjahr konnten wir eine Studie zu einer neu entdeckten Variante des Plakophilin 3-Gens zum Abschluss bringen. Wir konnten zeigen, dass die neue Variante (PKP3b) genetisch von einem eigenen Promoter kontrolliert wird. Im Vergleich zur klassischen Variante weist sie ein engeres Expressionsspektrum in Epithelien und Karzinomen auf und ist insbesondere mit plattenepithelialer Differenzierung korreliert (Mühmer M, Ditthardt D, Jäkel J, Wischmann V, Moll R, Schmidt A: An alternative promoter of the human plakophilin-3 gene controls the expression of the new isoform PKP3b. Cell Tissue Res, published online: 1 November 2013). Ein weiteres Projekt beschäftigt sich mit der Rolle der Phosphorylierung des Plakophilin 3-Proteins. Für eine Phosphorylierung an einem spezifischen Tyrosin-Rest zeigte sich, dass sie durch das srcProtoonkogen vermittelt wird und nur unter ganz bestimmten Bedingungen auftritt, wobei ihr Nachweis in manchen Prostatakarzinomen besonders bemerkenswert ist (die entsprechende Publikation ist in Vorbereitung). Weiterhin ist das Institut für ein Projekt des SFB Transregio 17 der DFG („Ras-dependent pathways in human cancer“; letztes Förderungsjahr 2013) zu gewebebasierten pathologischen Analysen (Z-Projekt) verantwortlich. Hier wurden für die beteiligten experimentellen Projekte verschiedene pathologische Techniken u. a. auch an Versuchstiergeweben (diverse Maus-Tumormodelle) eingesetzt (Bommert KS, Effenberger M, Leich E, Küspert M, Murphy D, Langer C, Moll R, Janz S, Mottok A, Weissbach S, Rosenwald A, Bargou R, Bommert K: The feed-forward loop between YB-1 and MYC is essential for multiple myeloma cell survival. Leukemia 27:441-450, 2013, und weitere Arbeiten in Vorbereitung). Darüber hinaus ist das Institut an zahlreichen wissenschaftlichen und klinischen onkologischen Studien anderer Einrichtungen des Fachbereichs Medizin hinsichtlich pathologischer Untersuchungen beteiligt.

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4.13.2 Fortschritte in der Krankenversorgung Die Pathologie als Querschnittsfach ist in die Diagnose von Krebserkrankungen aus allen Organbereichen eingebunden. Grundsätzlich gilt, dass bei jeder Patientin und jedem Patienten mit einem Tumorleiden die definitive Krebsdiagnose durch den Pathologen am Mikroskop gestellt wird. Die ärztlichen Mitarbeiter der Pathologie müssen somit auf allen Organgebieten in der feingeweblichen Diagnostik kompetent sein und sich mit den verschiedensten Krebsformen und ihren Untertypen sehr gut auskennen, und das Institut für Pathologie muss alle modernen Diagnosemethoden vorhalten. Die fachliche Kompetenz und die Leistungsfähigkeit des Marburger Instituts für Pathologie ein wesentliches Element des Anneliese Pohl Krebszentrums Marburg - wurden im September 2013 im Rahmen eines umfassenden Audits für die Zertifizierung zum Onkologischen Zentrum durch das Prüfinstitut OnkoZert im Auftrag der Deutschen Krebsgesellschaft geprüft. Speziell evaluiert wurden die Qualität und die Quantität der pathologischen Diagnostik bei Mammakarzinomen (Brustkrebszentrum), Prostatakarzinomen (Prostatakrebszentrum), Darmtumoren (Darmkrebszentraum), Tumoren des weiblichen Genitaltraktes (Gynäkologisches Krebszentrum),Hauttumoren (Hautkrebszentrum) sowie Kopf-Hals-Tumoren (Modul Kopf-Hals-Tumoren). Für die genannten Tumoren mussten definierte MindestUntersuchungszahlen nachgewiesen werden. Für jedes der Fachgebiete waren speziell erfahrene Fachärzte für Pathologie auszuweisen, die vorgeschriebene jährliche Befundungszahlen erreichen müssen. Es musste belegt werden, dass Spezialverfahren wie Immunhistochemie und Molekularpathologie vorgehalten werden. Die Befundberichte wurden daraufhin überprüft, dass sie zahlreiche vorgeschriebene Detailangaben in vollständiger Weise enthalten, damit die behandelnden Ärzte auf der Basis der histopathologischen Befunde die jeweils richtige Therapie einleiten können. Bei diesem umfassenden Audit der Pathologie wurden alle Kriterien erfüllt. Die Mindest-Untersuchungszahlen wurden in allen Fällen sogar deutlich übertroffen (z. B. fast 1.100 Kolon-/Rektum-Untersuchungen bei geforderten 100 Fällen). Insgesamt wurde durch die Begutachtung die Kompetenz der Pathologie als verlässlicher Partner des neu etablierten und erfolgreich zertifizierten Onkologischen Zentrums zweifelsfrei ausgewiesen. Für ein weiteres spezielles europaweites Zentrum für neuroendokrine Tumoren mit hohem Renommee, der European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS), liefen Ende 2013 die Vorbereitungen für das Audit im Januar 2014. Auch für diese besonderen Tumoren liegen seitens der Pathologie alle Voraussetzungen hinsichtlich der diagnostischen Qualität vor. Die histopathologischen Untersuchungszahlen sind im Jahr 2013 gegenüber den beiden Vorjahren angestiegen. Es wurden Pathologieberichte von 23.081 Fällen erstellt, in denen insgesamt 108.767 einzelne „Materialien“, also unterschiedliche Organe, Organabschnitte und Strukturen histopathologisch befundet wurden. Einen großen Teil dieser Untersuchungstätigkeit nimmt die Tumordiagnostik ein. Beispielsweise wurden 2013 mehr als 650 Fälle von Mammakarzinomen untersucht, die in Marburg einen besonderen Schwerpunkt bilden. In vielen Fällen wurden Spezialmethoden, insbesondere die Immunhistochemie eingesetzt (15.287 immunhistochemische Färbungen). Bestimmte Tumorpräparate wurden auch molekularpathologisch untersucht, speziell mittels in situ-Hybridisierung oder Mutationsanalysen von Genen (z. B. Onkogenen). Hervorzuheben sind hier das HER2-Gen bei Mammakarzinom, das K-RAS- und N-RAS-Onkogen beim kolorektalen Karzinom und das Gen für den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) beim Lungenkarzinom.

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Neben der diagnostischen Tätigkeit an Geweben und Zellen lebender Patienten werden in der Pathologie auch Obduktionen durchgeführt, die einerseits der medizinischen Qualitätskontrolle, andererseits der Ausbildung der Medizinstudenten dienen. Im Jahr 2013 wurden im Marburger Institut für Pathologie 195 Verstorbene obduziert. Die Obduktionsfrequenz blieb damit über die letzten Jahre - bei weltweit sinkender Tendenz der Obduktionszahlen - einigermaßen konstant (2011: 191 Obduktionen; 2012: 179 Obduktionen). Die Obduktion ist somit in Marburg nach wie vor ein wichtiges medizinisches Instrument, auch bei Tumorerkrankungen.

4.13.3 Publikationen mit onkologischem Schwerpunkt Mühmer M, Ditthardt D, Jäkel J, Wischmann V, Moll R, Schmidt A: An alternative promoter of the human plakophilin-3 gene controls the expression of the new isoform PKP3b. Cell Tissue Res, published online: 1 November 2013 Bommert KS, Effenberger M, Leich E, Küspert M, Murphy D, Langer C, Moll R, Janz S, Mottok A, Weissbach S, Rosenwald A, Bargou R, Bommert K: The feed-forward loop between YB-1 and MYC is essential for multiple myeloma cell survival. Leukemia 2013; 27: 441-450

4.13.4 Habilitationen mit onkologischem Schwerpunkt Keine.

4.13.5 Berufungen Keine.

4.14 Neuropathologie 4.14.1 Fortschritte in der Patientenversorgung Einführung der Bestimmung eines loss of heterozygosity (LOH) 1p/19q mit der GenScan Mikrosatellitenanalyse (In Zusammenarbeit mit der Klinik für Hämatologie), der für die Prognose und Therapie von Oligodendrogliomen einen wichtigen Parameter darstellt.

4.14.2 Publikationen mit Tumor-Bezug Stellzig J, Chariot A, Shostak K, Ismail Göktuna S, Renner F, Acker T, Pagenstecher A, Schmitz ML. (2013) Deregulated expression of TANK in glioblastomas triggers protumorigenic ERK1/2 and AKT signaling pathways. Oncogenesis 2013; 2: e79

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Teymoortash A, Zieger L, Hoch S, Pagenstecher A, Hofer MJ. (2013) Distinct microscopic features of perineural invasion in adenoid cystic carcinoma of the head and neck. Histopathology 2013 [Epub ahead of print] El Hindy N, Keyvani K, Pagenstecher A, Dammann P, Sandalcioglu IE, Sure U, Zhu Y. Implications of Dll4-Notch signaling activation in primary glioblastoma multiforme. Neuro Oncol 2013; 15: 1366-1378 Seyfer P, Pagenstecher A, Mandic R, Klose KJ, Heverhagen JT. Cancer and inflammation: Differentiation by USPIO-enhanced MR imaging. J Magn Reson Imaging 2013 [Epub ahead of print] Timofeev O, Schlereth K, Wanzel M, Braun A, Nieswandt B, Pagenstecher A, Rosenwald A, Elsässer HP, Stiewe T. (2013) p53 DNA Binding Cooperativity Is Essential for Apoptosis and Tumor Suppression In Vivo. Cell Rep. 2013; 3: 1512-1525 Radke J, Bortolussi G, Pagenstecher A. Activated Akt and c-Myc induce a progenitor-like phenotype of mature primary p53-/- astrocytes and render these cells gliomagenic in the brain of immunocompetent mice, PLoS One 2013; 8: e56691 Hofer MJ, Rohlfs J, Teymoortash A, Pagenstecher A. A 62-year-old female with an intranasal mass extending into the lamina cribrosa. Brain Pathol 2013; 23: 105-108

4.15 Klinik für Psychosomatik 4.15.1 Psychoonkologische Versorgung Im stationären Bereich werden jetzt alle onkologisch erkrankten Patienten des Klinikums über den Konsiliar- und Liaisondienst psychoonkologisch versorgt. Es wurde ein Zentren übergreifendes einheitliches Screeningverfahren definiert (FBK-R10 und DistressThermometer) das stufenweise in alle Fachkliniken eingeführt wird. Bei unauffälligem Screeningbefund erhalten auch Pat. die aus ärztlicher / pflegerischer Sicht von einem Gespräch profitieren könnten sowie alle Pat. die von sich aus einen Gesprächswunsch äußern, ein Gesprächsangebot über eine konsiliarische Anforderung über das Orbis-System. Nach Dokumentation von Diagnose und Empfehlung über Orbis gehen diese Informationen im Einverständnis mit dem Patienten über den Entlassbericht der jeweiligen Fachabteilung dem ambulanten Weiterbehandler zu. Die Leistungsdokumentation des psychoonkologischen Konsiliar- und Liaisondienstes erfolgt seit 01.März 2013 ebenfalls über Orbis. Die poststationäre / ambulante Versorgung über unsere Ambulanzsprechstunde.

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4.15.2 Wissenschaftliche Aktivitäten Veröffentlichung: Vitinius F, Sonntag B, Barthel Y, Brennfleck B, Kuhnt S, Werner A, Schönefuß G, Petermann-Meyer A, Gutberlet S, Stein B, Söllner W, Kruse J, Keller K (2013): KoMPASS – Konzeption, Implementierung und Erfahrungen mit einem strukturierten Kommunikationstraining für onkologisch tätige Ärzte. Psychotherapie Psychosomatik Med. Psychologie (PPmP). 63(12):482-488 Der Direktor der Klinik, Prof. Dr. J. Kruse, ist Mitglied in der AG 12 „Kommunikative Kompetenzen“ des Nationalen Krebsplans im Bundesministerium für Gesundheit und Mitautor S3-Leitlinie Psychoonkologische Diagnostik, Beratung und Behandlung von erwachsenen Krebspatienten (Version 1.0 – Novemberer 2013 AWMF-Registernummer: 032/051OL).

4.15.3 Fort- und Weiterbildungen für die Mitarbeiter in 2013 04.09.2013 zertifizierter Workshop „Trauma u. Persönlichkeitsstörungen“. 14.11.2013 zertifizierter Workshop „Trauma“. 13.–17.05.2013 „Curriculum Psychosomatik Konsiliar- und Liaisondienst“, zertifizierte Fortbildung durch DKPM & DGPM, u. a. Vortrag „Besondere Aspekte des Comprehensive Cancer Centers“ 15.07.2014 zertifizierte Fortbildung „Palliativmedizin und die Debatte um die organisierte Suizidbeihilfe“. Im Rahmen der 14-tägigen abteilungsinternen zertifizierten Fortbildungen 11.30 – 12.15 Uhr werden seit 2013 regelmäßig psychoonkologische Themen referiert und diskutiert. Hier werden die spezifischen Anforderungen der Psychoonkologie als theoretische Kenntnisse auch denjenigen Kollegen der Abteilung vermittelt werden, die nicht schwerpunktmäßig in diesem Bereich tätig sind.

4.15.4 Informationsveranstaltungen für Patienten in 2013 Die Psychoonkologie hat sich in Qualitätszirkeln und Selbsthilfegruppentreffen mit Vorträgen beteiligt sowie den „Patienteninformationstag des Prostatazentrums“ am 24. August 2013 mit einem Vortrag mitgestaltet. Zum interprofessionellen Austausch und zur internen Vernetzung im Klinikum findet 4x / Jahr der „Runde Tisch Psychoonkologie“ mit Pflege, Ärzten, Seelsorge, Selbsthilfegruppen und Sozialdienst statt. Teilnahme bei den Treffen der „Netzwerkgruppe Psychosoziale Onkologie“ in den Räumen der Anneliese-Pohl-Psychosozialen Krebsberatungsstelle Marburg, Jahresbericht 2013 – CCC Marburg

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4.16 Multidisziplinäres Programm für roboterassistierte Chirurgie im CCC Marburg 4.16.1 Innovation in Patientenversorgung, Lehre und Forschung Das Telemanipulationssystem „Da Vinci®“ hat die operative Medizin in verschiedenen Fachgebieten massgeblich beeinflusst. Seit November 2012 steht nun auch in Marburg ein Operationsroboter zur Verfügung und wird interdisziplinär genutzt. Die Anschaffung des High-Tech-Systems konnte durch eine grosszügige Zuwendung von Prof. Dr. Reinfried Pohl Krankenversorgung des Universitätsklinikums vollumfänglich zur Verfügung, muss jedoch auch für Forschungsprojekte und für die Lehre und Ausbildung genutzt werden. Bei der roboterassistierten Chirurgie bedient der Operateur von der „surgeon‟s console“ (Abb.1) aus das sog. „patient cart“ (Abb.2), über das die Operationsinstrumente (Abb. 3) in den Patienten eingebracht und bewegt werden. Daten- und Bildübertragung erfolgt über einen Zentralcomputer, der mit allen Komponenten des Systems verbunden ist. Die Da Vinci® assistierte Chirurgie verbindet die Vorteile der konventionellen, minimal invasiven Chirurgie mit verbesserter Bewegungs- und Manipulationsmöglichkeiten der chirurgischen Instrumente – deren Bewegunsumfang ist der menschlichen Hand nachempfunden – mit deutlich optimierten Sichtbedingungen (3D/HD) für den Operateur. Eingebunden in das interdisziplinäre Programm für roboterassistierte Chirurgie sind die Kliniken für Urologie, Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Gynäkologie und Hals-, NasenOhrenheilkunde. Folgende Eingriffe werden mittlerweile roboterassistiert durchgeführt: In der Urologie: • radikale Prostatektomie • Nephrektomie • Nierenteilresektion • Nierenbeckenplastik In der Viszeralchirurgie/endokrinen Chirurgie: • Thyreoidektomie (transaxillärer Zugang) • Pancreastumorenukleation/Pancreaslinksresektion • Verschluss großer Bauchwandhernien In der Gynäkologie: • Hysterektomie HNO: • Transorale Chirurgie von Karzinomen der Mundhöhle, des Kehlkopfes und des Rachens Entsprechend den Vorgaben des Fachbereichs Medizin wurden in allen Abteilungen prospektive Forschungsprojekte begonnen. Prospektive Studien in der Urologie befassen sich mit der Frühkontinenz und der Rate an positiven Schnitträndern bei der radikalen SEITE 62

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Prostatektomie; in der Chirurgie wird die Hernien und Pancreas-Chirurgie in prospektivrandomisierten Studien evaluiert; in der Gynäkologie wird der Stellenwert der da Vinci® Chirurgie für die Hysterektomie bei adipösen Patientinnen mit Endometriumkarzinom untersucht und in der HNO-Heilkunde laufen Projekte zur Wertigkeit des Simulatortrainings in der Studenten- und Assistentenausbildung. Anspruch des multidisziplinären Programms für roboterassistierte Chirurgie im CCC Marburg ist die innovative operative Patientenversorgung auf höchstem Niveau, die jedoch mit der wissenschaftlchen Evaluation neu eingeführter Verfahren und Einbindung des da Vinci® in Lehre und Ausbildung Hand in Hand gehen wird.

Abb.1:

Abb. 2

Abb. 3 Jahresbericht 2013 – CCC Marburg

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Curriculum oncologicum

Um die frühzeitige Ausbildung der Studenten auf dem Gebiet der Krebsforschung und -therapie zu etablieren, haben wir erstmals in der Bundesrepublik ein spezielles Programm, das Curriculum oncologicum oder: Schwerpunktcurriculum Onkologie – Comprehensive Studies of Oncology, am Fachbereich Medizin in Marburg entwickelt und eingerichtet. Es ist in die Strukturen des Comprehensive Cancer Centers eingebettet. Besonders interessierte und qualifizierte Studenten erhalten die Gelegenheit, schon während des Medizinstudiums, parallel zu ihrem normalen klinischen Studium, zusätzliche Kenntnisse und Fähigkeiten in der Krebsforschung und -therapie auf hohem Niveau in einer strukturierten Zusatzqualifikation zu erlangen. Das Schwerpunktcurriculum Onkologie ergänzt den klinischen Studienabschnitt über 6 Semester wöchentlich mit 2 SWS und einem Wochenendseminar pro Semester (228 Stunden). Seit 2005 wurden insgesamt 78 Studierende aufgenommen, davon haben 67 Studierende erfolgreich mit Zertifikat abgeschlossen. Zum Wintersemester 2013 durchliefen 15 Studierende erfolgreich das Bewerbungsverfahren und starteten neu in das über drei Jahre dauernde Curriculum. Gleichzeitig haben 10 Studierende als Abschluss das Zertifikat mit der Bescheinigung über die erfolgreiche Teilnahme erhalten. Neben den für alle angebotenen, im Semester wöchentlich abgehaltenen Seminaren fand in Rauischholzhausen wieder ein Wochenendseminar (29.11.01.12.2013) statt. Thematisch ging es dieses Mal um das aktuelle Thema „Screening and Prevention“. Bemerkenswert ist dabei, dass zu den Wochenendseminaren alle drei Jahrgänge zusammenkommen und auch einzelne Alumni gerne aktiv mitarbeiten.

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Impressum Jahresbericht des Anneliese Pohl Krebszentrum Marburg Comprehensive Cancer Center Herausgeber: Anneliese Pohl Krebszentrum Marburg - CCC am Universitätsklinikum Marburg und Fachbereich Medizin der Philipps-Universität Marburg Baldinger Strasse, 35043 Marburg Konzept: Prof. R. Arnold, Dr. M. Middeke, Prof. J.A. Werner Redaktion: S. Zapf Direktor: Prof. R. Arnold Geschäftsführer: Dr. M. Middeke Sprecher: Prof. A. Neubauer Stellvertreterin: Prof. R. Engenhart-Cabillic Stellvertreter: Prof. D.K. Bartsch Kontakt per E-Mail: [email protected] Web-Adresse des Anneliese Pohl Krebszentrum: www.ccc-marburg.de ©

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anders

benannt

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