Les déficits immunitaires héréditaires

Les déficits immunitaires héréditaires 1- Généralités. A) Distinction entre déficit héréditaire et déficit acquis. Le déficit immunitaire héréditaire ou primitif peut être lié à une mutation de gènes impliqués dans le développement et le fonctionnement des cellules immunitaires ou à une infection chez l’enfant jeune (sauf déficit immunitaire commun variable ou DICV). Il induit donc une anomalie de la réponse immune, ainsi un diagnostic précoce permet un traitement approprié dans certains cas. En l’absence de traitement on observe une aggravation du déficit. Le déficit immunitaire acquis ou secondaire est la conséquence d’autre pathologie (cancer), de facteurs environnementaux, d’anomalie métabolique ou d’infection (VIH). B) Classement des déficits immunitaires héréditaires. Les déficits immunitaires héréditaires sont des maladies génétiques rares dont la prévalence est de 1/5 000 naissance (150 DIH sont décrits avec pour la majorité un gène identifié). Les déficits immunitaires héréditaires sont classés en fonction du défaut immunologique biologique : - Les déficits immunitaires combinés touche à la fois l’immunité cellulaire (LT) et humorale (LB) et +/- les NK. - Les déficits de l’immunité humorale isolée. Ces derniers sont tous deux des déficits héréditaires de l’immunité adaptative. - Les déficits du complément. - Les déficits des cellules phagocytaires (polynucléaires, monocytes et macrophages). - Autres déficits de l’immunité innée. Ces trois derniers sont des déficits héréditaires de l’immunité innée. Les conséquences sont une prédisposition majeure aux infections. C) Quand évoquer un déficit immunitaire héréditaire ? Un déficit immunitaire héréditaire doit être évoqué devant : - Des infections récurrentes des voies respiratoires hautes et basses : > 8 otites/an chez les moins de 4 ans, > 4 otites/an chez les plus de 4 ans, > 2 pneumonies/an ou > 2 sinusites/an. - Des infections sévères à pneumocoque, Haemophilus, Neisseria : un seul épisode de méningite ou sepsis se doit d’être exploré. - Des infections à bactéries pyogènes récurrentes (cutanée, invasive, tissulaire). - Des infections inhabituelles et/ou d’évolution inhabituelle (infection par un germe opportuniste, diarrhée infectieuse persistante, muguet ou candidose cutanée récidivante). - Une cassure de la courbe staturo-pondérale et/ou une diarrhée persistante. - Des antécédents familiaux de déficits immunitaires ou de signes cliniques similaires. D) Explorations. On peut être orienté vers un déficit immunologique si lors d’une infection bactérienne on retrouve un déficit d’anticorps, de complément ou de phagocytes, ou si lors d’une infection virale ou fongique on retrouve un déficit en lymphocytes T. Les examens de 1ère intention consistent en une NFS, une électrophorèse des protéines sériques, un dosage des Ig et une sérologie post-vaccinale. Les examens complémentaires de 2ème intention correspondent à un phénotype lymphocytaire, l’exploration des fonctions lymphocytaires et phagocytaires, l’exploration du complément et la réalisation de test génétiques et moléculaires.

2- Les déficits immunitaires combinés sévères (DICS) ou déficit complet de l’immunité adaptative.

A) Anomalie de la recombinaison : phénotype T- B- NK+.

Elle correspond à une anomalie de recombinaison des gènes des immunoglobulines et du TCR, c’est un déficit immunitaire combiné sévère se caractérisant par un défaut de différenciation des lymphocytes T et B et donc par une agammaglobulinémie type alymphocytose. On distingue deux types de déficits : - Déficit spécifique de la lignée lymphoïde : Rag1/Rag2. - Déficit affectant également d’autres tissus (expression ubiquitaire, voie NHEJ) : artemis, cernunos et ligase IV avec une sensibilité cellulaire excessive aux radiations ionisantes. La transmission dans ce cas est autosomique récessive, l’incidence est de l’ordre de 1/500 000 naissances. NFS Lymphopénie profonde, diminution des LT et LB (voire absence) NK normaux

Autres données HypoIgG, IgA et IgM Atrophie précoce thymique

Diagnostic Absence des différentes populations lymphocytaires

Les conséquences sont la survenue d’infections opportunistes sévères et d’infections récurrentes bactériennes ou virales (pneumocystose, candidose, CMV) vers le 3ème mois, de diarrhée et d’un retard staturo-pondéral. Dans tous les cas face à un tel déficit il faut prohiber l’utilisation de vaccins vivants ainsi que la transfusion de produits sanguins non irradiés.

Le traitement passe par la greffe de cellules de moelle osseuse ou de sang de cordon (létal en l’absence), et par le développement de protocole de thérapie génique. B) Défaut de signalisation cytokinique : phénotype T- B+ NK-.

Type d’interleukine

IL-2

IL-4

IL-7

IL-9

IL-15

IL-21

Effets et actions Régulation de la prolifération des LT activés Tolérance T périphérique par induction de l’apoptose Développement, survie et maintenance des Treg Prolifération des LB Production des Ig Régulation de la prolifération des LT activés Différenciation des Th2 Production des Ig et commutation Développement des cellules T Homéostasie des cellules T naïves Survie des cellules T mémoires Régulation de la recombinaison V(D)J Régulation de la prolifération des LT activés Production des Ig Régulation de la prolifération des LT activés Inhibition de l’apoptose T périphérique Développement, survie et maintenance des LTCD8+ Développement et survie des NK Expansion et homéostasie des NK Activation des NK Favorise la formation des centres germinatifs par induction des LTCD4+ folliculaires Différenciation et expansion clonale des Th17 Stimule les fonctions cytotoxiques des LTCD8+, des NK et des NKT Prolifération et différenciation des LB Induction de l’apoptose des LB en l’absence de signalisation par le BCR et les LT Régulation de la production d’Ig et la commutation isotypique Inhibition de la maturation et des fonctions des cellules dendritiques

a) Déficit de la chaine commune gamma (Rγc) des récepteurs aux cytokines. C’est la forme la plus fréquente de déficit immunitaire combiné sévère, elle représente environ 45 à 50% des cas. C’est un déficit récessif lié à l’X touchant 1/200 000 naissances. NFS Diminution des LT et NK (voire absence) LB normaux ou diminués (parfois augmentés)

Autres données HypoIgG, IgA et IgM Pas de développement thymique Altération des fonctions des LB (par absence d’activité T helper)

Diagnostic Absence d’expression de la chaine γc à la surface des cellules hématopoïétiques

Les conséquences sont la survenue d’infections sévères et récurrentes dès les premiers mois de vie chez le garçon, de diarrhée et d’un retard staturo-pondéral. Le traitement passe par la greffe de cellules souches (seul traitement actuel de ce déficit immunitaire sévère). b) Déficit en JAK3 (Janus Kinase 3).

La liaison des cytokines à leur récepteur entraine dans la situation normale une autophosphorylation de JAK3 qui phosphoryle des résidus tyrosines sur son récepteur, d’où un recrutement des STATs (facteurs de transcription) et une modulation de l’expression de gènes cibles.

Le déficit en JAK3 représente 10% des déficits immunitaires combinés sévères, c’est une forme autosomique récessive de DICS (chromosome 19). Les signes cliniques classiques sont des manifestations au cours des premiers mois de la vie de diarrhée chronique ou de retard de croissance. Les manifestations cliniques, les données biologiques et le traitement sont identiques à ceux d’un déficit en γc. c) Déficit en chaine α du récepteur à l’IL-7 (IL7-Rα).

Le récepteur à l’IL-7 (IL-7R) est formé d’un hétérodimère IL-7Rα (CD127) et d’une chaine γ commune (CD132). Lors de la différenciation T (thymus), la signalisation médiée par l’IL-7 participe au réarrangement des gènes codant pour le TCR (via une déméthylation de l’ADN et une acétylation des histones). Dans toutes les cellules T, la signalisation via IL-7R conduit à l’activation des voies PI3K/AKT et STAT5 ce qui entraine : - Une augmentation de l’expression de BCL-2 (anti-apoptotique) et une diminution de l’expression des facteurs pro-apoptotiques BAX, BIM et BAD. - Une diminution de l’expression de p27 (inhibiteur du cycle cellulaire) et une augmentation de l’expression de CDC25A (activateur du cycle cellulaire). Tout cela aboutit à une augmentation de la survie et de la prolifération des cellules T, de plus on observe une prolifération TCR-indépendante pour les émigrants thymiques récents. Le déficit en IL-7R est retrouvé dans moins de 5% des cas de déficit immunitaire combiné sévère, il est autosomique récessif (chromosome 5). L’incidence est de 1/500 000 à 1/1 000 000 naissances. NFS Autres données Diagnostic Diminution des LT (voire absence) HypoIgG, IgA et IgM Absence d’expression d’IL7-Rα sur les blastes LB et NK normaux ou diminués Atrophie thymique (expression IL-2R, IL-4R, diagnostic différentiel du γc) LB non fonctionnels (absence de LT) C) Déficits en adénosine déaminase (ADA) : phénotype T- B- NK-.

Un déficit en adénosine déaminase aboutit à une accumulation de métabolites toxiques entrainant la mort des progéniteurs lymphoïdes. C’est la seconde forme la plus fréquente de déficit immunitaire combiné sévère puisqu’elle représente 15% des cas (1 à 2 naissance/an en France). L’incidence est de 1/200 000 naissances. C’est un déficit autosomique récessif.

NFS Diminution des LT, LB et NK (voire absence) donc lymphopénie profonde

Autres données HypoIgG, IgA et IgM Pas de développement thymique (absence d’ombre thymique radiologiquement)

Diagnostic Mesure de l’activité de l’ADA érythrocytaire (en absence de transfusion)

Les conséquences sont la survenue d’infections sévères et récurrentes (bactériennes, virales, fongiques) dès les premiers mois de vie. Le traitement est basé sur plusieurs thérapeutiques : - Traitement substitutif par administration de l’enzyme couplée au polyéthylène-glycol. - Allogreffe de cellules souches. - Plusieurs tentatives de thérapie génique avec récemment une correction durable du déficit pour quatre patients ayant bénéficié d’une greffe de leurs cellules souches génétiquement modifiées associée à une myéloablation de faible intensité. D) Autres déficits immunitaires combinés sévères : phénotype T- B+ NK+.

CD3 : γδε2ξ2

La signalisation par le TCR repose sur la transduction via CD3. La phosphorylation des ITAM permet le recrutement des SRC kinase (ZAP70, LCK, LYN et FYN).

CD45 : intervient dans l’activation du LT par le TCR

On retrouve CD45RA sur les LT naïfs et CD45R0 sur les LT mémoires. L’activité phosphatase cytoplasmique de CD45 enlève un groupement phosphate inhibiteur de LCK, LYN et FYN libérant leur activité tyrosine kinase.

Les déficits en CD3 et CD45 sont à l’origine de déficits immunitaires combinés sévères moins fréquents (uniquement quelques cas décrits pour chacun des déficits). C’est un déficit autosomique récessif. NFS Autres données Diminution des LT (voire absence), présence de LT immatures (fonction de la chaine CD3 affectée) HypoIgG, IgA et IgM LB et NK normaux LB non fonctionnels (perturbation du signal helper) E) Résumé.

La fréquence et la transmission de ce déficit est de l’ordre de 1/100 000 (transmission autosomique récessive ou récessive liée à l’X), sa révélation est précoce vers le 3ème mois de vie. En termes cliniques on retrouve des infections opportunistes (pneumocystose), fongiques (candidose), virales (parainfluenzae, adénovirus, CMV), bactériennes ou encore une BCGite.

Les examens réalisés permettent de montrer un taux de lymphocytes < 1 500 mm3 à la NFS et une absence de thymus. Les explorations biologiques permettent de retrouver : - Sur le phénotypage lymphocytaire : absence de LT CD3, CD4 et CD8 ; absence/présence de LT CD19 et CD20 ; absence/présence de cellules NK CD16 et CD56. - Une absence totale de fonction lymphocytaire T. - Une chute sur le dosage pondéral des Ig. L’absence de LT se traduit par un défaut de la réponse humorale même en présence d’une numération B normale. On distingue quatre grands mécanismes à l’origine d’un déficit immunitaire combiné sévère : - Mort des thymocytes/lymphocytes (T- B- NK-) par déficit en adénosine déaminase (ADA). - Défaut de signalisation cytokinique (T- B+) : IL2RG, IL7RA, JAK3. - Défaut de réarrangement de VDJ (T- B- NK+) : RAG1, RAG2, Artémis. - Anomalies du TCR ou du pré-TCR (T-) : CD45, CD3ε, CD3δ. On peut donc les classer de la sorte :

3- Les déficits immunitaires combinés (DIC) : déficits combinés de l’immunité cellulaire et humorale. Les déficits immunitaires combinés sont définis par une lymphopénie T moins profonde que les déficits immunitaires combinés sévères ou par l’absence de lymphopénie selon les cas, mais dans tous les cas on retrouve une altération des fonctions lymphocytaires T prolifératives. On connait plus de 20 défauts génétiques en cause. La révélation est plus tardive que pour les déficits immunitaires combinés sévères. On décrit deux principaux exemples que sont : - Le déficit en CD40L (syndrome hyperIgM de type 1). - Le défaut d’expression des molécules HLA de classe II. A) Déficit en CD40L et CD40 (syndrome d’hyperIgM de type 1). a) Rôle physiologique du CD40/CD40L.

L’interaction CD40-CD40L dans la coopération B-T au niveau des organes lymphoïdes secondaires est indispensable à la maturation B (commutation isotypique, hyper mutation somatique, génération des LB mémoires). L’interaction CD40-CD40L a aussi un rôle dans l’activation des LT CD4+ par la cellule présentatrice d’antigènes. L’activité « helper » des CD4+ est importante pour la stimulation des fonctions effectrices des LT CD8+. b) Déficit en CD40L et CD40. Le mode de transmission est le plus souvent (95% des cas) lié au chromosome X (CD40-L) ou parfois (5% des cas) suivant une transmission autosomique récessive (CD40). Le défaut de coopération T-B/monocytes est à l’origine d’un défaut de l’immunité cellulaire donc d’infections à germes opportunistes (pneumocystose et cryptosporidies) et d’infections bactériennes, mais aussi d’un défaut humoral (taux élevé ou normal d’IgM, absence d’IgG et d’IgA, neutropénie). Le diagnostic passe par l’absence d’expression de CD40L sur les lymphocytes pré-B après stimulation (PMA + lonomycine). B) Déficit d’expression des molécules HLA de classe II.

Les lymphocytes T CD4 reconnaissent les peptides issus de la dégradation de protéines exogènes et présentés par les molécules CMH de classe II. L’expression des molécules HLA de classe II est finement régulée. Le mode de transmission dans ce cas est autosomique récessif, lié à une anomalie génétique d’un des facteurs de transcription (CIITA, RFX-ANK, RFXC et RFXAP). Le défaut de coopération T-B/monocytes est à l’origine d’un défaut de l’immunité cellulaire donc des infections à germes opportunistes (pneumocystose et cryptosporidies) et des infections bactériennes. On retrouve donc une lymphopénie CD4, une hypogammaglobulinémie (parfois augmentation des IgM) et une absence de réponses spécifiques (proliférations aux antigènes, IDR, fonctions anticorps). C) Autres déficits immunitaires combinés. On peut retrouver d’autres déficits immunitaires combinés comme un déficit en CD3γ, CD8 et ZAP70.

4- Les déficits immunitaires humoraux. A) Généralités. Les déficits immunitaires humoraux sont caractérisés par un défaut de production d’anticorps pouvant aller à l’agammaglobulinémie (lymphopénie B profonde et absence d’Ig) et à un défaut isolé de production d’anticorps antipolysaccharides. Ils sont révélés par la survenue d’infections ORL et respiratoires. On distingue 5 sous-groupes : - Agammaglobulinémie : liée à l’X appelée agammaglobulinémie de Bruton (btk), ou autosomique récessive (λ5, BLNK, Igα). - Syndrome hyperIgM (CD40L, CD40, UNG, AID).

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Syndrome lymphoprolifératif lié à l’X (XLP ou syndrome de Purtilo). Déficit immunitaire commun variable (DICV). Déficit en sous-classes d’Ig.

B) L’agammaglobulinémie. On distingue quatre formes principales d’agammaglobulinémies touchant les gènes impliqués dans la différenciation des lymphocytes B intramédullaires. a) Déficit en BTK (Bruton Tyrosine Kinase) ou agammaglobulinémie de Bruton.

BTK joue un rôle majeur dans la signalisation par le BCR et l’activation du LB, mais aussi lors de la différenciation B (signalisation via le pré-BCR). Un déficit en BTK est retrouvé dans 1/300 000 naissances et représente 85% des alymphocytoses B, la transmission est liée à l’X. On retrouve dans ce cas un défaut de maturation des lymphocytes B. b) Les autres agammaglobulinémies. On peut retrouver un déficit en Igα (CD79a), Igβ (CD79a), en pseudo-chaine λ5 ou en BLNK. Le traitement dans ce cas passe par l’administration régulière d’immunoglobulines par voie veineuse ou souscutanée. C) Les syndromes d’hyperIgM. Les syndromes d’hyperIgM se caractérisent par une hypogammaglobulinémie (IgG et IgA) avec des IgM élevées ou normales, et une absence de production d’anticorps spécifiques (sérologie post-vaccinale). L’incidence est de 1/500 000 naissances. Ils sont causés par quatre défauts génétiques différents affectant les gènes impliqués dans la commutation isotypique : - Déficits CD40L (X récessif) : défaut de synthèse d’IgG d’où la survenue d’infections bactériennes. - Déficit CD40 (autosomique récessif) : inactivation de la voie Mφ/CD40 aboutissant à des infections opportunistes (toxoplasmose, pneumocystose, mycobactéries non tuberculeuses, infections virales). Ces deux premiers entrainent un défaut de coopération LT/LB. - Déficit AID (activation inducet cytidine deaminase). - Déficit UNG (uracyl DNA glycosylase). Ces deux derniers entrainent une cassure de l’ADN nécessaire à la commutation isotypique. Ainsi les syndromes d’hyperIgM sont classés de la sorte : HIGM1 CD40L 30% Liée à l’X HIGM2 AID 50% Autosomique récessive HIGM3 CD40 < 5% Autosomique récessive HIGM4 UNG < 5% Autosomique récessive

D) Les syndromes lymphoprolifératifs liée à l’X (XLP ou syndrome de Purtilo).

On peut retrouver un déficit de SAP (SLAM Associated Protein) ou de XIAP (X-linked Inhibitor of Apoptosis Protein) sachant que : - SAP possède un rôle dans la stimulation bidirectionnelle B/T et l’inhibition des SLAM. - XIAP est un inhibiteur des caspases 3 et 9.

Le phénotype clinique et biologique est caractéristique, en effet on retrouve : - Une vulnérabilité particulière à la primo-infection par le virus EBV. - Un syndrome d’activation macrophagique. - Une hyperactivité des lymphocytes T CD8 spécifiques de l’EBV : évolution fatale fréquente de cette primoinfection, ou évolution favorable s’accompagnant d’une hypogammaglobulinémie symptomatique et parfois d’un lymphome à grandes cellules en rapport avec l’EBV. E) Le déficit immunitaire commun variable. La prévalence est de 1/30 000. Des anomalies génétiques sont identifiées pour une minorité de patients : - Mutations du gène codant pour ICOS (Inductible T-cell COStimulator) : population B anormale dans ses capacités d’activation, défaut de sécrétion d’immunoglobulines en réponse à l’antigène. - Défaut d’expression de CD19 ou de CD81. - Mutations du gène codant pour TACI (Transmembrane Activator and CAML Interactor), molécule de la surface du lymphocyte B : rôle dans la survie et la prolifération des lymphocytes B. L’âge de révélation du déficit immunitaire combiné variable est plus tardif (après l’adolescence le plus souvent), on retrouve la survenue d’infections bactériennes des voies aériennes supérieures et inférieures. On peut aussi retrouve un syndrome tumoral (hyperplasie ganglionnaire, splénomégalie) dans 40% des cas, ou une maladie autoimmune retrouvée chez 20% des patients. Les examens biologiques donnent les résultats suivants : - Lymphocytes B normaux mais défaut de cellules B mémoires. - Hypogammaglobulinémie globale (IgG < 5g/l). - Déficit en IgA complet associé à la moitié des cas, déficit profond en IgM dans 20% des cas. F) Autres déficits immunitaires humoraux. a) Déficit en sous-classes d’immunoglobulines (en particulier IgG2). On ne connait pas de cause génétique (à l’exception de quelques patients), les patients sont asymptomatiques et d’autres développent des infections virales ou bactériennes des voies respiratoires ou de la sphère ORL. b) Déficit isolé en IgA. Il est très fréquent et touche 1/600 individus. La majorité des individus sont asymptomatiques. Ces maladies sont évolutives au cours de la vie, ainsi un patient ayant un déficit complet en IgA peut évoluer vers un déficit en sousclasses d’IgG puis vers un déficit immunitaire combiné variable. c) Défaut de production sélectif en anticorps anti-polysaccharidiques. C’est un déficit immunitaire rare se définissant par une réponse anticorps diminuée aux antigènes polysaccharidiques, alors que la réponse anticorps aux antigènes protidiques est conservée. Les dosages pondéraux des immunoglobulines et des sous-classes sont normaux.

Ce déficit immunitaire ne peut être diagnostiqué qu’après l’âge de deux ans. En effet avant cet âge le système immunitaire des enfants n’est pas capable de répondre aux antigènes polysaccharidiques.

5- Déficits immunitaires complexes et/ou syndromiques. A) L’ataxie télangiectasie. Elle est caractérisée par des signes neurologiques (ataxie cérébelleuse progressive), des télangiectasies et une sensibilité accrue aux infections et un risque augmenté de cancers. La maladie débute habituellement vers l’âge de 1 à 2 ans. L’incidence est de 1/100 000 naissances. La transmission est autosomique récessive. C’est un déficit immunitaire mixte (portant sur l’immunité humorale) de sévérité variable. Elle est liée à un défaut génétique à type de mutation du gène ATM (11q22.3) codant pour une protéine kinase ubiquitaire, rôle clé dans le contrôle de la réparation des cassures de l’ADN. B) L’ATLD (A-T like discorder). C’est une forme variante rare de l’ataxie télangiectasie. Elle est liée à un défaut génétique par inactivation du gène MRE11 (11q21) qui intervient aussi dans la réparation des cassures double brin. C) Syndrome de Wiskott-Aldrich. Il est caractérisé par l’association d’un eczéma, d’une thrombopénie avec des plaquettes de petit volume (microplaquettes), des infections bactériennes et/ou virales répétées. La transmission est liée à l’X. Le déficit est essentiellement cellulaire et marqué par une lymphopénie T CD8. Il est lie à un défaut génétique par mutation du gène WASP qui intervient dans la polymérisation de l’actine. Les complications sont les manifestations auto-immunes et les affections malignes surtout lymphoprolifératives.