Les hormones sexuelles masculines LES ANDROGENES Chef de

Les hormones sexuelles masculines

LES ANDROGENES - Chef de file : la testostérone (19 C). - Il est à noter qu’il existe une double liaison en position 4-5 et que le carbone 17 porte un OH en  et un H en . - Chez l’homme, 8 mg/j de testostérone sont produits par les cellules de Leydig (95%), et une petite fraction est sécrétée par le cortex surrénal. - Chez la femme, 50 g/j de testostérone sont sécrétés par les ovaires. - Au niveau cellulaire, seul est actif le dérivé réduit de la testostérone, la 5dihydrotestostérone (réduction de la double liaison).

I. Pharmacologie A. Action métabolique - La testostérone est principalement anabolisante, à 3 niveaux :  Muscle  hypertrophie musculaire (caractère sexuel secondaire), gain de poids, métabolisme azoté   Os  favorise la synthèse de la trame protidique sur laquelle se fixe le Ca (une administration intempestive pourra ainsi provoquer la soudure prématurée des cartilages de conjugaison)  Tissu hématopoïétique  favorise la croissance des cellules souches des GR (hématopoïèse) avec une indication dans l’aplasie médullaire.

B.

Action androgénique

- Développement des caractères sexuels primaires et secondaires - Primaires : vésicules séminales et prostate. - Secondaires : pilosité de type masculin, hypertrophie musculaire, voix.

C.

Action glandulaire

- La concentration d’hormones circulantes exerce un feed-back négatif sur l’axe hypothalamo-hypophysaire sécrétant les gonadotrophines. - Il existe une synergie d’action entre androgènes et hormones somatotropes.

II.

Mode d’action

- Les androgènes, donc la testostérone, se fixent sur un récepteur nucléaire (enchaînement d’ac. aminés constituant une protéine soluble), entraînant une modification de la conformation de ce récepteur : le complexe H-R va se fixer sur une séquence spécifique de l’ADN, l’Hormone Responsible Element (HRE), ce qui provoque l’initiation de la transcription et la synthèse protéique.

- Au niveau des tissus cibles, l’androgène le plus actif est un dérivé de la testostérone. Il s’agit de la 5-dihydrotestostérone, obtenu par réduction de la double liaison en 4-5 au niveau sexuel. Elle a une affinité pour le récepteur 5 à 6 fois plus grande que celle de la testostérone. - Application: dans l’adénocarcinome ou l’adénome prostatique, on administre un inhibiteur de la 5-réductase, le Finastéride CHIBRO-PROSCAR®.

III. Médicaments - Métabolisation dans le foie donc il s’agit d’éviter l’effet de premier passage hépatique.

A.

Voie intra musculaire : esters de testostérone

- Estérification de la fonction OH en 17 par un acide  prolonge la durée d’action - Ex : testostérone enantate ANDROTARDYL® s’administre 1 x toutes les 3 à 4 semaines, dans le cas de traitements substitutifs.

B.

Voie percutanée : gel

- dihydrotestostérone ANDRACTIM® - testostérone ANDROGEL®

C.

Voie lymphatique

- testostérone PANTESTONE® après le repas donc absorbé avec les lipides

D.

Anabolisants

 Voie orale 17 alkylé - Substitution du H par 1 radical éthyl C2H5. - Ex : noréthandrolone NILEVAR® - Toxicité hépatique  Voie IM : 17 estérifié - Ex : mandrolone

IV.

Indications A.

Substitution

- Retard pubertaire : androgénisation progressive.

B.

Anabolisants : NILEVAR®

Cas de : - maigreur extrême - brûlure étendue - corticothérapie prolongée - MAIS  Effet virilisant (cependant l’effet anabolisant est 6 fois plus important pour le NILEVAR).

C.

Hématologie

- Aplasie médullaire, anémie réfractaire.

D.

Gynécomastie ANDRACTIM®

Ne peut pas s’aromatiser en œstrogène (cycle A  phénol).

V. Effets indésirables - Masculinisation chez la femme, l’enfant, le fœtus. - L’administration intempestive peut provoquer :  une soudure prématurée des cartilages de conjugaison  une mise au repos de l’axe hypothalamo-hypophysaire par feed-back négatif, provoquant une azoospermie. - Toxicité hépatique, surtout pour les dérivés anabolisants. - Modifications du profil lipidique :  TG et cholestérolémie à la base d’effets indésirables cardio-vasculaires.

VI.

Contre-indications

- Insuffisance hépatique, surtout pour les dérivés anabolisants. - Cancers androgéno-dépendants. - Grossesse : risque de masculinisation fœtale.

VII. Interactions Les anabolisants se comportent comme des inhibiteurs enzymatiques et peuvent potentialiser les effets des anti-dépresseurs tricycliques et sulfamides hypoglycemiants.

Les Anti-androgènes I.

La progestérone

- La configuration dans l’espace de la Progestérone (P) est absolument identique à celle de la testostérone (T)

- La 5 réductase va prendre comme substrat la P : il y a une compétition entre la T et la P pour la 5 réductase. On obtiendra la 5 dihydroprogestérone, absolument dénuée d’effet androgénique. - Cette 5 DHP est utilisée dans le traitement de l’acné, de la séborrhée, de l’hirsutisme. - Elle est commercialisée sous le nom de PROGESTOGEL®

II. Les oestrogènes - Ce sont des anti-androgènes :  de par leur action antagoniste avec les androgènes au niveau des récepteurs cellulaires.  de par leur effet anti-gonadotrope - Ils  la fraction libre des androgènes donc la fraction active. - Ils  la fraction protéique sur laquelle se fixent les androgènes.

III. Les inhibiteurs du récepteur des androgènes A.

Inhibiteur stéroïdien Cyprotérone ANDROCUR®

- Elle dérive de la 17 dihydroprogestérone - action anti-androgène. Elle va entrer en compétition avec la T pour le récepteur au niveau des cellules cibles. Elle se fixe sur le récepteur des androgènes et empêche la T d’agir. - action anti-gonadotrope. C’est une action bénéfique car elle supprime la libération des gonadotrophines. La Cyprotérone se fixe sur les récepteurs aux androgènes au niveau hypothalamique. Grâce à cette propriété anti-gonadotrope, le feed-back négatif peut se faire. - inducteur enzymatique : elle va stimuler la dégradation de la T et donc encore majorer son action.

1.

Indications

- Acné, hirsutisme, toute manifestation d’hyper-androgénie, états d’hypersexualité. - éthinyl-oestradiol + ANDROCUR® = DIANE®  (Rappel) L’éthinyl-oestradiol est la seule molécule oestrogénique de synthèse utilisée dans la contraception)  Le gynécologue ou le médecin généraliste pourra prescrire cette spécialité par exemple chez une femme ayant quelques caractères d’hyper-androgénie (acné). Elle pourra servir de contraception. Mais c’est un mauvais contraceptif. Il ne faut pas oublier de la prendre : l’effet anti-gonadotrope n’est pas suffisant de même que les modifications de l’endomètre. - Cancer de la prostate, cancer androgéno-dépendant Rq : dans des tumeurs cancéreuses du sein, on a mis en évidence de récepteurs aux androgènes.

2. Ils sont prévisibles :

Effets indésirables

- L’effet anti-androgène peut être responsable d’une  de la spermatogenèse, d’une  de la libido, d’une impuissance, d’une gynécomastie, d’un syndrome dépressif... - Hépatite cytolytique

3.

Contre-indications d’ANDROCUR®

- Grossesse : risque de féminisation foetale - Insuffisance hépatique grave - Tuberculose car effet anti-anabolique (?)

4.

Pharmacocinétique

- La Cyprotérone s’administre par voie orale. - ½ vie : 2j et plus car elle a une très grande affinité pour le tissu adipeux qui va la séquestrer et la libérer petit à petit.

B.

Inhibiteur non stéroïdien

- Ils n’ont pas le noyau stéroïde. Il s’agit du :  flutamide EULEXINE®  nilutamide ANANDRON® - effet anti-androgène : ils vont entrer en compétition au niveau des organes cibles (sexuels) avec 5-DHT. - pas d’action anti-gonadotrope. En bloquant le récepteur aux androgènes au niveau hypothalamique, ils bloquent le feed-back négatif. Le feed-back négatif ne pouvant se faire, il y a  de la libération des gonadotrophines qui vont elles mêmes stimuler la sécrétion testiculaire. Il y a donc  du taux de T et à la périphérie, la 5 DHT va entrer en compétition avec l’inhibiteur non stéroïdien et autolimiter son action. - inhibiteurs enzymatiques : ils inhibent la dégradation de la 5 DHT donc  de la concentration en 5 DHT, ce qui autolimite encore leur action... - Conclusion : ce ne sont pas de bons anti-androgènes.

1.

Indications

- Cancer de la prostate métastasé - Le patient est castré chimiquement ou chirurgicalement. - L’utilisation d’un inhibiteur non stéroïdien consistera à s’opposer à la dernière sécrétion résiduelle d’androgènes qui provient du cortex surrénal.

2.

Effets indésirables

- avec nilutamide : troubles de la vision des couleurs (en plus des hépatites et de l’effet antiandrogène)