Néoglucogenèse

La néoglucogenèse

2ème année Médecine 2015-2016 Biochimie métabolique Dr .Feraga

Plan 1. Introduction 2. Les réactions de la néoglucogenèse 3. Le bilan énergétique 4. La régulation

5. Les principales anomalies 6. Conclusion

QU’EST-CE?

La néoglucogenèse

Néo : nouveau

Glucogenèse : synthèse de molécule de glucose

1. Introduction • La néoglucogenèse ou gluconéogenèse : l’ensemble des mécanismes et toutes les voies responsables de la

synthèses du glucose à partir de substances non glucidiques

POUROUOI ?

Le glucose ENERGIE

PRECUSEUR

• Nécessaire à toutes les ₵ • Indispensable -₵ Glu dépendant(GR+Cerveau) -₵ qui, en anaérobiose, dépendant de la glycolyse(muscles)

• Indispensable à la biosynthèses de molécules d’intérêt biologique

glycogène

Glycogènogenèse

Glycogènolyse

Aliments

glucose Lactate, acides aminés, glycerol

Les besoins en glucose

OU?

LE LIEU 10%

90%

Renferme l’Σ des Enz nécessaires

cortex rénal (rein uniquement si jeûne prolongé)

Compartiment cellulaire •

Mitochondrie, Cytoplasme, Réticulum endoplasmique

AVEC QUOI?

• Les principaux précurseurs: – le Pyruvate/ lactate (1/3): • Proviennent des globules rouges et des cellules musculaires

– Alanine (1/3) • Provient des cellules musculaires

– le glycérol (1/12): • Provient catabolisme des triglycérides (alimentaires, tissu adipeux, des lipoprotéines circulantes)

– Diverses molécules: • A .a glucoformateurs: aliments, protéines tissulaires • Propionate (Propionyl CoA): catabolisme des AG à nombre impair de C

La néoglucogenèse intervient pendant le jeûne:

QUAND?

Période de jeune Activité musculaire en anaérobiose

Presque Tjr active

• +++ les premières heures • 36H glycogène hépatique↓→ néoglucogenèse glycérol,+++Aa • Au delà la néoglucogenèse foie↓ et rein↑ • 10Jrs les 2 néoglucogenèses: foie= rein

• Lactate d’origine musculaire • Principal précurseur

• Néoglucogenèse hépatique → Glu 1/3 consommation tissulaire quotidienne • - - - période post-prandiale

2- Les réactions de la néoglucogenèse

La néoglucogenèse et la glycolyse: – Utilise en sens inverse les réactions réversibles de la glycolyse R irréversibles

– Elles partagent plusieurs étapes: sur les10 R, 7 sont communes – Ne peut utiliser les 3 réactions irréversibles : doit les contourner par des réactions spécifiques

La néoglucogenèse à partir du pyruvate

– 7 réactions réversibles: communes avec glycolyse – 3 Contournements= réactions catalysées par enzymes clés irréversibles Enzymes irréversibles de la glycolyse

Réactions correspondantes au cours de la néoglucogénèse

Glucokinase ou hexokinase

Du G6P au glucose

PFK1

Du F1,6P au F6P

Pyruvate kinase

Du pyruvate au PEP

PREMIER CONTOURNEMENT

1/ Formation du PEP à partir du pyruvate • La réaction se déroule en deux phases Phase mitochondriale Phase cytosolique

Phase mitochondriale • le pyruvate produit dans le cytoplasme est exporté dans la mitochondrie

Phase mitochondriale

Transport du pyruvate du cytoplasme vers mitochondrie

Coenz: Biotine

L’OAA ne peut traverser membrane mitochondriale

utilisation des isoenzymes mitochondriales et cytoplasmiques de la MDH

Navette malate

Phase cytosolique CH2 Transport du pyruvate du cytoplasme vers mitochondrie mitochondrie

L’OAA ne peut traverser membrane mitochondriale

utilisation des isoenzymes mitochondriales et cytoplasmiques de la MDH

Navette malate

C

1/ Formation du PEP à partir du pyruvate CH2 Transport du pyruvate du cytoplasme vers mitochondrie

Biotine

L’OAA ne peut traverser membrane mitochondriale

utilisation des isoenzymes mitochondriales et cytoplasmiques de la MDH

Navette malate

C

En résumé:

2 pyruvate + 2 ATP + 2 GTP

2 PEP + 2 ADP + 2 GDP + 2 Pi

DEUXIEME CONTOURNEMENT

2) Du F-1,6-BP au F-6-P

ATP

ADP PFK-1

F-6-P

Fructose- -1-6 bisphosphatase

Pi

H2O

F-1,6-BP

TROISIEME CONTOURNEMENT

3) Du G-6-P au Glucose ATP

ADP HK

G

Glucose-6phosphatase

Pi

G-6-P

H2 O

• Glucose 6 phosphatase : liée à la membrane du réticulum endoplasmique des hépatocytes et des cellules rénales

RE

malate X2 malate

NEOGLUCOGENESE A PARTIR D’AUTRES PRECURSEURS QUE LE PYRUVATE

La néoglucogenèse à partir du lactate des muscles • En période d’activité musculaire en anaérobiose: les M ont pour seul source d’énergie: la glycolyse • Entretenue par la régénération du NAD⁺ par le LDH qui réoxyde NADH2

Lactate déshydrogénase LDH

Muscle

• Le lactate produit quitte le M et gagne le foie

Foie

Pyruvate + NADH,H+

Lactate + NAD+

Foie

Lactate déshydrogénase LDH

Au niveau du foie le lactate est transformé par la néoglucogénèse en Glu qui sera ultérieurement remis la disposition des M.

Cycle Glu-lactate Cycle de Cori

La néoglucogenèse à partir du Pyruvate/ lactate des GR

• Seule source d’énergie des GR (pas de mitochondrie): la glycolyse • Les GR produisent beaucoup de pyruvate et peu de lactate qui seront repris par la néoglucogénèse hépatique????

Régénération du NAD+:dans l’érythrocyte • Pyruvate

LDH

Lactate

NADH2 NAD⁺ Méthémoglobine • Methémoglobine réductase hémoglobine Fe+++(fer ferrique) Fe++(fer ferreux)

NADH2

NAD⁺++++

La néoglucogenèse à partir de l’Alanine des muscles

• Dans les conditions physiologiques et nutritionnelles N : le catabolisme des AA est peu +++ • Il est +++ → Dans certaines conditions – Nutritionnelles →régime hyperprotidique – Pathologiques :jeune prolongé +diabète sucré non équilibré

La néoglucogenèse à partir de l’Alanine des muscles

GR+Cerveau

Aa-NH3

Cycle glucose-alanine ou

La néoglucogenèse à partir de l’Alanine des muscles

 L’azote aminé des AA catabolisés (lors d’un jeûne prolongé) se trouve a l’issue d’une transamination (en présence du pyruvate ) converti en alanine grâce à l’ALAT (Alanine Amino-transferase)

 L’alanine libérée dans la circulation sanguine, rejoint le foie où elle

est reconvertie en pyruvate grâce à l’ALAT cytoplasmique.

La néoglucogenèse à partir des acides aminés glucoformateurs

• Catabolisme digestif et tissulaire des protéines libère des AA. • Les AA dont le squelette carboné est transformé en pyruvate ou en l’un des intermédiaires du cycle de Krebs (α cétoglutarate, succinyl-coA, fumarate et oxaloacétate) sont dits glucoformateurs

La néoglucogenèse A.a glucoformateurs

AG nombre impaire de C

Propionyl CoA

• Le squelette carboné qui entre dans le cycle de krebs en sort au niveau du malate pour prendre la direction de la néoglucogenèse • Tous les Aa sont glucoformateurs sauf la leucine

La néoglucogenèse à partir des acides aminés glucoformateurs

Le squelette carboné Aa

Intermédiaires du cycle de Krebs αCétoglutarate, Succinyl-coA Fumarate Oxaloacétate

La néoglucogenèse à partir du Glycérol

• Le glycérol qui provient de la dégradation des TG(TG=glycérol +3AG)dans le tissu adipeux, peut rejoindre la néoglucogenèse par l’intermédiaire du PDHA

La néoglucogenèse à partir du Glycérol

Seul le foie et le rein disposent de la glycérol kinase

La néoglucogenèse récapitulatif des précurseurs

AG nombre impaire de C

Propionyl CoA

3 POTE D’ENTREE DES PRECURSEURS DANS LA NEOGLUCOGENESE • PYRUVATE • Oxaloacétate O.A • DHAP

3- Bilan énergétique

La synthèse d’une molécule de glucose à partir de 2 molécules de pyruvate consomme: 2 NADH,H+ et l’équivalent de 6 ATP

4- Régulation de la néoglucogenèse

Régulation réciproque de la néoglucogenèse et de la glycolyse • Régulation réciproque des 2 processus: les ajuster en fonction: – de l’état énergétique – des besoins cellulaires ou des tissus.

• Les deux processus ne répondent pas aux mêmes objectifs : – la glycolyse: production de l’énergie – la néoglucogenèse : conservation de l’énergie

• Principal signal qui règle cette régulation: rapport ATP/AMP: – Glycolyse: si ATP/AMP est bas – Néoglucogenèse: si ATP/ AMP est élevé

• Moyens: régulation réciproque des enzymes clés

Enzymes clés de la néoglucogenèse Régulation allostérique Pyruvate carboxylase: régulation allostérique - Activateur: Acétyl CoA

Fructose-1,6 bisphosphatase: régulation allostérique – Activateurs: ATP, Citrate – Inhibiteur: AMP,fructose 2,6 biphosphate+++

Inhibiteurs et activateurs allosteriques

Enzymes clés de la néoglucogenèse Régulation hormonale: glucagon

• À distance d’un repas, glycémie , glucagon sécrété par le pancréas endocrine: – induit la synthèse d’enzymes-clés de la néoglucogenèse: • PEP carboxykinase • Fructose 1,6 biphosphatase – phosphorylation d’enzymes via PKA (protéine kinase dépendante de l’AMPc)

• activation de la fructose 2,6 biphosphatase:

– fructose 2,6 biphosphate – Déclenchement néoglucogenèse

Action du fructose 2,6 Bisphosphate sur la néoglucogenèse et la glycolyse

5- Anomalies de la néoglucogenèse

Déficit en Pyruvate Carboxylase (PCD) • Maladie Héréditaire rare du Métabolisme • Transmission autosomique récessive TAR

• Décrite en période néonatale; jamais chez l’adulte car pronostic fatal. • Symptomes: hypoglycémie et une acidémie lactique lors de courtes périodes de jeûne – lethargie , vomissement, mouvements anormaux….

Le déficit en fructose-1,6 diphosphatase • C’est un trouble sévère de la néoglucogénèse caractérisé par des épisodes récurrents d'hypoglycémie de jeûne avec une acidose lactique qui peut être fatale chez les nouveaunés et les jeunes enfants

La néoglucogenèse: ce qu’il faut retenir

6-Conclusion

MERCI POUR VOTRE ATTENTION