Patología médica II: ENFERMEDADES INFECCIOSAS Curso 2004−2005 DEFINICIÓN

Patología médica II: ENFERMEDADES INFECCIOSAS Curso 2004−2005Gastroenteritis aguda DEFINICIÓN La causa más frecuente de muerte en el mundo. Se define como una diarrea de duración inferior a 21 días, siendo la diarrea un aumento del número de deposiciones asociado a una disminución de la consistencia de las heces. CAUSAS DE GASTROENTERITIS AGUDA En el 90% de los casos, la etiología es infecciosa siendo generalmente adquirida por vía alimentaria. CLASIFICACIÓN a) No inflamatorias o no invasivas No presentan leucocitos en heces. Son características las infecciones por: − Virus − E. Coli enterotoxígeno (ETEC) − S. Aureus − B. Cereus − G. Lamblia − V. Cholerae − C. Perfringens Casi todos producen una diarrea por toxinas (hipersecreción) con lo que no existirán ni úlceras ni lesiones, pero sí una gran deshidratación. b) Inflamatorias o invasivas Hay invasión y destrucción celular. Las heces presentan leucocitos y también pueden presentar hematíes, y según cantidad, sangre visible en heces. − Salmonella. − Shigella. − Campilobacter Yeyuni. 1

− E. Coli enterohemorrágico. − E. Coli enteroinvasivo. − Yersinia. − C. Difficile ! Es una bacteria oportunista que aparece tras tratamientos largos con antibióticos que destruyen la flora normal. Originan diarreas crónicas. Suele ocurrir tras ingreso hospitalario. Su diagnóstico se basa en la determinación de la toxina en heces. Su tratamiento es metronidazol o vancomicina. Se debe hacer diagnóstico diferencial con G. Lamblia que también responde bien al Metronidazol (flagil®) y cursa con diarreas de más de 21 días. Como el tratamiento es el mismo y el diagnóstico de G. Lamblia muy difícil, doy directamente el antibiótico. VIRUS CAUSANTES DE GASTROENTERITIS Los virus más frecuentes son: − Rotavirus − Adenovirus entéricos − Virus Norwalk, Calicivirus y Astrovirus ! Son virus redondos y pequeños (difíciles de ver). ***Rotavirus Se descubrió en 1973 en la biopsia duodenal de un niño con gastroenteritis aguda. Se trata de un virus RNA cubierto por una cápside proteica antigénica, cuyas proteínas tienen la capacidad de estimular la producción de distintos anticuerpos y es la responsable de la virulencia. Epidemiología Causa más frecuente de diarrea grave deshidratante en niños menores de 3 años, tanto en países desarrollados como subdesarrollados. Responsable del 40% de los ingresos infantiles por deshidratación. En EEUU causan 100 muertos/año y en países subdesarrollados hasta 1 millón/año. No provocan enfermedad antes de los 3 meses debido a la inmunidad pasiva materna. Puede producir diarreas en adultos, pero a partir de los 3 años de edad, las diarreas son insignificantes. Transmisión Feco−oral mediante el mecanismo ano−mano−boca. El contagio es fácil pues encontramos 10.000 millones de virus por gramo de heces. Parece ser que también puede existir transmisión vía respiratoria, desde la cual pasa al intestino. Patogenia El virus invade y destruye los enterocitos con sus vellosidades intestinales, empezando por el duodeno y terminando por el ileon; aunque la capacidad de regeneración del epitelio intestinal es muy alta, los 2

enterocitos inmaduros carecen aun de vellosidades intestinales y no absorben los hidratos de carbono (como la lactosa), provocando una diarrea osmolar muy acuosa. Clínica Diarrea variable generalmente autolimitada a una semana, acompañada de nauseas y vómitos. Se acompaña de fiebre en el 1% de los casos. En niños menores de 3 años se produce una diarrea deshidratante grave que suele ser también menor de una semana. Diagnóstico En la práctica clínica no se realiza. En investigación se utiliza el RIA de las proteínas del virus. Prevención Higiene normal como lavarse las manos después de ir al servicio. Vacuna con virus atenuados. Tiene como efecto secundario la aparición de invaginaciones intestinales sin que se conozca la causa, por lo que se ha retirado del mercado. Tratamiento Hidratación: preferentemente oral si lo permiten los vómitos. Se da 1litro de agua + 1 cucharada sopera de azúcar + 1 cucharilla rasa de sal + zumo de una naranja o un limón (aporta potasio), lo que en las farmacias se vende como suero oral. Se debe administrar un vaso cada hora y si existiesen vómitos se administra un sorbito cada 5 minutos aumentando según tolerancia. También puede beberse agua de arroz. ***Adenovirus entéricos Virus RNA muy parecidos a los rotavirus. También actúa destruyendo vellosidades. Aparecen en niños menores de dos años. ***Virus Norwalk Virus RNA redondo, pequeño, difícil de localizar, encapsulado. Causa más frecuente de diarrea vírica en el adulto (el 70% de los adultos presentan anticuerpos frente a este virus) siendo menos frecuente en niños y más o menos frecuente en adolescentes. Epidemiología Causa casi la mitad de las epidemias de gastroenteritis en el mundo desarrollado (como por ejemplo en cruceros, campos de recreo, colegios, residencias, hospitales) La transmisión se lleva a cabo con la ingestión de alimentos contaminados siendo característico en almejas y ostras crudas.

3

Patogenia: Destruyen los enterocitos con vellosidades como los rotavirus Clínica Cursa con epidemias explosivas de diarreas y vómitos (por disminución de la motilidad gástrica, ya que no se evacua el contenido del estómago). Diagnóstico RIA en heces. Las personas que sufren la infección presentan 6 meses de protección, pero después los anticuerpos no protegen. Tratamiento Igual al de los rotavirus. Cuando ocurre una epidemia hay que buscar la causa sobre todo para determinar las responsabilidades legales. DIARREAS NO INFLAMATORIAS O NO INVASIVAS CAUSADAS POR BACTERIAS ***E. Coli enterotoxígeno Produce la toxina ETEC. Es la causa más frecuente de diarrea del viajero y de diarreas en niños menores de dos años. Transmisión Mediante la ingestión de agua y comida contaminada Patogenia Se adhiere a las células del intestino delgado produciendo dos tipos de toxinas: − Termolábil ! Estimula la enzima adenilciclasa de los enterocitos con lo que aumenta el AMPc disminuyendo la absorción intestinal de Na y Cl. Al excretarse mayor cantidad de Na y Cl, arrastra agua y se produce la diarrea. Es la más frecuente. − Termoestable ! Estimula la guanilato ciclasa disminuyendo la absorción de Na y provocando diarrea. Clínica Diarrea acuosa sin sangre. Dolor de tipo cólico Pudiendo aparecer fiebre y vómitos (en la mitad de los casos) Duración media de 3 días (de 1 a 7) y es autolimitada. 4

Tratamiento Como es autolimitada se hace tratamiento sintomático con reposición hidroelectrolítica. Es importante la profilaxis mediante la administración de antibióticos si el viaje es corto (por ejemplo: ciprofloxacino) o mediante la siguiente regla: Hiérbelo, pélalo, cocínalo, y si no puedes, pues déjalo. ***S. Aureus La diarrea la produce una toxina que se encuentra preformada en el alimento, cuando la bacteria ya no está. Es frecuente causa de epidemias en instituciones. El periodo de incubación es muy corto (2h) ya que la toxina ya se encuentra preformada. Lo que la distingue de E. Coli. Cuadro autolimitado de entre 7 y 8 horas. Clínica Deposiciones cada 10 minutos con un número aproximado de 20 al día que pueden ir acompañadas de vómitos exagerados, casi peores que la diarrea si la toxina estimula el centro del vómito. Prevención Higiene: lavarse las manos. Especial cuidado si se tienen heridas o forúnculos. Conservación de los alimentos en frío (los estafilococos crecen entre 4 y 20º). ***B. Cereus No se encuentra dentro de los cultivos habituales de las diarreas. Se ingiere con arroz contaminado que ha sido congelado y descongelado inadecuadamente. Se llama síndrome del restaurante chino. Es una diarrea muy profusa y muy corta. Producida por dos toxinas: − Una toxina igual que la termolábil de E. Coli. − Otra igual que la toxina de estafilococo. ***V. Cholerae Enfermedad infecciosa aguda exclusiva del ser humano produce por el vibrio de cólera que no lesiona el epitelio intestinal, sino que libera una toxina que produce diarrea. Etiología Bacilo G− en forma de coma que crece muy bien en agua a temperaturas superiores a 20º. Epidemiología 5

Problema a nivel mundial; endémico en el Delta de Ganges y Bangladesh (India) y epidémico en el sur de Asia. En España, los casos que se diagnostican son en la población inmigrante. Patogenia Se ingiere la bacteria viva al beber agua o comer alimentos contaminados (distribución intrafamiliar). En el intestino produce una enterotoxina igual a la de E. Coli y por el mismo mecanismo, genera una intensísima diarrea isotónica (osmolaridad igual a la del plasma). Con las heces también se pierde bicarbonato y K+ en abundancia. Fisiopatología Intensa diarrea de heces isotónicas que provoca hipovolemia e hipotensión arterial que puede desencadenar una insuficiencia renal prerrenal con necrosis tubular por la ausencia de perfusión renal, además de acidosis metabólica e hipopotasemia. Clínica *periodo de incubación: de 12h a 2 días. Diarrea indolora, acuosa, moderada en la mayoría de los casos pero en otros exagerada, con pérdidas de 1l/ hora) en las que si no se hidrata inmediatamente peligra la vida del paciente. La existencia de vómitos produce una dificultad para la hidratación oral. Dura de 2 a 7 días. Diagnóstico Es variable según el lugar donde se encuentre. En caso de duda se debe realizar un estudio microscópico de las heces en el que no se deben apreciar leucocitos ni hematíes (es no inflamatoria) y en el que se observa el movimiento del vibrio. El diagnóstico definitivo se realiza mediante un cultivo que necesita unas 24 horas. Tratamiento Hidratación oral mediante un preparado de 1l de agua + 40 g de sacarosa (dos cucharadas soperas y un poco más) + 3 ó 4 gramos de sal (una cucharada pequeña) + limón o naranja para el K. Es equivalente a Coca−cola y bebidas isotónicas. La hidratación oral es mejor que la intravenosa porque es más fácil de administrar y preparar y, la absorción del Na asociado a glucosa (pues ambos se transportan juntos) ayuda a controlar la diarrea. En los casos en los que la diarrea es muy importante (pérdidas de 1l a la hora), la hidratación deberá ser intravenosa. Antibióticos como las tetraciclinas y Doxiciclina, acortan la duración de la diarrea. Profilaxis ¡No bañarse en el Ganges!, extremar las precauciones en países endémicos. 6

La vacuna: eficacia entre 6 meses y un año, pero no otorga inmunidad absoluta, con lo que se debe tener cuidado. DIARREAS INFLAMATORIAS O INVASIVAS Casi siempre provocadas por bacterias. Causan lesión en el epitelio del intestino. Las más frecuentes son las causadas por Salmonellas. ***Salmonella Es una enterobacteria G−. Presenta dos tipos, Typhi y Paratyphi, causantes de las Fiebres Tifoideas. Existen otras Salmonellas que no provocan fiebre tifoidea sino gastroenteritis aguda; sus tipos principales son: S. Choleraesuis y S. Enteriditis (que presenta más de 2000 serotipos). Epidemiología La salmonelosis es el tipo de gastroenteritis invasiva epidémica más frecuente. Afecta al 2% de la población cada año y también existen portadores sanos (0,2%). Reservorios: − portadores sanos − animales domésticos o salvajes. Se transmite vía oral mediante la ingestión de agua o alimentos contaminados. Lo más frecuente es que el reservorio sea de origen animal como los huevos y sus derivados y carnes no bien cocinadas. (Las gallinas portan la Salmonella en sus oviductos, de modo que contaminan la cáscara del huevo a su salida. También puede producirse, aunque es menos frecuente, el contacto directo entre el animal y el hombre. Patogenia Influyen para presentar una mayor predisposición: − Acidez del estómago: los pacientes gastrectomizados padecen más y más fuertemente la salmonelosis. − Déficit de inmunidad celular: Entre 100 y 1000 veces más frecuente en individuos con SIDA − Pacientes con anemia falciforme: más frecuencia de Salmonella y presentan osteomielitis por Salmonella, cuando en la población normal la causa mas frecuente de osteomielitis es S. Aureus. Clínica − Existe la posibilidad de que el único dato sea la presencia de fiebre o tiritona durante 1 ó 2 días, incluso sin diarrea. − También puede producir endocarditis, colecistitis, neumonías, artritis sépticas y gastroenteritis epidémicas.

7

La Salmonella dispone de varios mecanismos lesivos − invasión directa. − toxina citotóxica − toxina similar a la termolábil de E. Coli. Salmonella por sí sola lesiona las células del intestino, pero además presenta una aflatoxina y otra toxina parecida a la termolábil del E. Coli. La diarrea que produce puede ser o no sanguinolenta, acompañada de dolor y fiebre. Y suele durar de 2−5 días (es variable). Diagnóstico Se lleva a cabo mediante la observación de leucocitos en heces (diarrea invasiva) y la determinación de un coprocultivo positivo para Salmonella. ¡Es muy importante investigar el foco de infección! Tratamiento − Hidratación con soluciones de agua, sacarosa y electrolitos. − Si al 2º−3º continua una diarrea intensa, se administrará Loperamida (Fortasec®). − Se recomienda no utilizar antibióticos ya que no acortan el periodo de diarrea pero si alargan el periodo de portador. − En personas con fiebre se suele dar ciprofloxacino de forma empírica. ***Shigelosis (Disentería bacilar) Afecta al Colon. Enterobacteria G−, muy relacionada con E. Coli, hasta el punto que pueden confundirse en análisis de ADN. Epidemiología Se puede producir en cualquier país del mundo, aunque es más frecuente en los países pobres y en zonas de hacinamiento (como en instituciones) El contagio es directo de persona a persona mediante una relación sexual anal−oral, incluyéndose dentro del denominado Intestino gay, ya que es frecuente en homosexuales con actividad sexual anal receptiva. Hay dos tipos de intestino gay: Rectitis y Colitis − Las causas de Rectitis gay son Shigella, Herpes, Chlamydias, Sífilis y Gonococo − Las causas de colitis son Shigella, Salmonella, Campylobacter y Entamoeba Histolytica.

8

Patogenia Infestación de la vía oral. Es una bacteria que resiste el HCl gástrico y pasa a colon donde invade las células y produce úlceras que se traducen en la excreción de sangre y leucocitos. La lesión se produce por tres vías: la propia bacteria, por las toxinas citotóxicas y por la toxina termolábil parecida a la de E. Coli. Anatomía patológica Aparecen úlceras en sigma y recto. Clínica − 25% asintomáticos. − 25% fiebre leve (un día) y nada más. − 25% diarrea acuosa autolimitada. − El otro 25% presentan una diarrea exagerada con sangre y dolor que simula una colitis ulcerosa y que puede producir una perforación de colon y la muerte. Produce también manifestaciones extraintestinales: − Síndrome hemolítico−urémico ! La toxina de Shigella lesiona el endotelio vascular favoreciendo la adhesión plaquetaria, lo que da lugar a una plaquetopenia de consumo, y haciendo que la pared sea rugosa. Los hematíes al pasar por ese vaso: a) Se rompen! aumento de urea. b) Se forman trombos que pueden desprenderse y ocasionar un infarto renal. Este síndrome también se puede producir por E. Coli enterohemorrágico y por Campylobacter Yeyuni. − Artritis reactiva localizada fundamentalmente en tobillos y rodillas. Ocurre una vez que la diarrea ha curado. − Síndrome de Perter en personas HLA B27 positivo que se caracteriza por artritis reactiva más úlceras bucales, oculares y genitales. Diagnóstico Se realiza mediante coprocultivo. Diagnóstico diferencial Con toda diarrea sanguinolenta:

9

− Enfermedad inflamatoria intestinal. − Infección por C. Yeyuni. − Infección por Yersinia. − Infección por E. Coli enterohemorrágico − Parasitosis por E. Histolytica en no se observan leucocitos en heces, lo que la diferencia de las cuatro anteriores en que aparece tanto leucocitos como hematíes. Tratamiento − En las formas no hemorrágicas no se administra tratamiento. − En las formas hemorrágicas se administra ciprofloxacino. Fiebre tifoidea Enfermedad infecciosa que afecta exclusivamente al hombre. Es producida por Salmonella entérica de serotipo Typhi. Un bacilo G−, flagelado, que posee tres antígenos: O (somático), H (flagelar) y h (capsular) que nos son útiles para identificarla. Comparte código genético con E. Coli y una parte de él codifica la toxigenicidad (SPI). Existen otros serotipos como S. Paratyphi A y B que producen un cuadro más benigno. ETIOLOGIA −Salmonella Typhi −S. Paratyphi A −S. Paratyphi B EPIDEMIOLOGÍA 16 millones de casos al año y 600.000 muertes. La incidencia en España es baja (1/100.000 habitantes al año), pero en países subdesarrollados, donde las condiciones higiénicas son deficientes, es endémica. La transmisión es feco−oral mediante la ingestión de agua, alimentos crudos y moluscos. El hombre es el único reservorio. Creciente resistencia a los antibióticos comunes. PATOGENIA 1. El inóculo de bacterias debe ser de 1 a 10 millones de Salmonellas mínimo.

10

2. Si el pH gástrico es normal la bacteria muere, pero un pH bajo por aclorhidia hipoclorhidia causado por IBP, gastritis hipertrófica etc. favorece la progresión. 3. En intestino delgado se asienta en la mucosa y es fagocitada por los macrófagos. 4. Tras un periodo de incubación de 1−3 semanas se produce la fase bacteriémica. 5. evoluciona en las Placas de Peyer en diferentes fases: − 1ª semana se produce una tumefacción. − 2ª− 3ª semana ulceración. − 4ª semana se lleva a cabo la recuperación. CLÍNICA − En un ambiente epidémico o endémico (ONG) se comienza con fiebre, malestar, escalofrío, manifestaciones respiratorias (tos seca), vómitos, disconfort abdominal, diarrea, estreñimiento, incluso pudiendo aparecer cefalea u obnubilación (a esto se le denomina estupor o estado tífico). Al explorar al enfermo: − Es frecuente la presencia de lengua seca saburral con úlceras de Duget. − Suele existir una bradicardia relativa. − Dolor y bazuqueo en fosa iliaca derecha − Distensión abdominal − Hepatoesplenomegalia. − Roseola tífica ! Escasas lesiones (5 o 6) de 1−2 cm de diámetro en abdomen y tronco. Permanecen unos días. LABORATORIO − Leucopenia con neutropenia, eosinopenia y linfocitosis. − Anemia (si más de una semana de evolución), trombocitopenia. − Aumento de las transaminasas. − Aglutinaciones ! Test de Vidal. 70% positivos en la primera semana. Detectan Ac contra Ag O y H. Las de mayor interés son las que detectan el Ag O ya que suelen ser IgM típicos de la enfermedad aguda. − Hemocultivo ! Método diagnóstico por excelencia, ya que es positivo aún con tratamiento antibiótico en la primera semana en un 70−90%. Se deben usar por lo menor 15 cc de sangre. − Coprocultivos ! Positivos en la 2ª y 3ª semana.

11

EVOLUCIÓN Y SECUELAS La evolución se lleva a cabo sin tratamiento en 3−4 semanas, y con antibióticos en 48 −72 horas desaparece la fiebre. Complicaciones: − Intestinales ! Las úlceras pueden derivar en una hemorragia intestinal o en una perforación y peritonitis! sospechar si empeora el estado general y aumenta el dolor abdominal. − Shock endotóxico ! Sobre todo en pacientes tratados con Cloranfenicol por la destrucción de Salmonellas y consecuente liberación de toxinas. Aparece una marcada hipotensión. − Encefalopatía. − Colecistitis ! Salmonella se acantona en la vejiga urinaria y en la vesícula biliar, convirtiendo al paciente en un portador crónico (5%). − Infecciones por émbolos sépticos hacia otras localizaciones. − Portador crónico en el 5% de los casos. Son el reservorio. Eliminan Salmonella por las heces. Suele localizarse en vesícula biliar, aunque también en vejiga sobre todo si esta tiene patología previa como por ejemplo parásitos. Un 5% de pacientes enfermos de F.T. y tratados con antibióticos tras la curación quedan como portadores. TRATAMIENTO a) Clásico − Cloranfenicol a dosis de 50 mg / Kg. / día/ 2 semanas. − Amoxicilina a dosis de 100 mg / Kg. / día /2 semanas. − Trimetropín−sulfametoxazol a dosis de 320−1600 mg / 12 h/2 semanas. *) Resistencia a antibióticos: − En 1948 se introdujo el Cloranfenicol apareciendo resistencias 2 años después, lo que a partir de 1972 supuso un problema por las epidemias. − A finales de los 80 las resistencias se generalizan a todos los fármacos de primera línea. − En la actualidad existen informes de resistencia a quinolonas y cefalosporinas de 3ª generación. b) Tratamiento actual − Fluoroquinolonas ! Ciprofloxacino a dosis de 500 mg / 12 h durante 14 días. − Cefalosporinas de 3ª generación ! Ceftriaxona a dosis de 2g im o iv al día durante 10−14 días. − Azitromizina a dosis de 500 mg / día durante 1 semana.

12

Rickettsiosis Zoonosis ligada a distribución geográfica. Las rickettsias son bacterias G− intracelular obligada Reservorio animal. De ahí que estén ligadas al mundo rural. La transmisión se lleva a cabo por un artrópodo vector donde las bacterias desarrollan parte de su ciclo vital: pulga, garrapata, piojo CLASIFICACION 1) Grupo de las fiebres manchadas (Fiebre más exantema) − Fiebre botonosa Mediterránea (en nuestro medio). − Fiebre de las Montañas Rocosas (EEUU). − Fiebre Queenslad (Australia). − Viruela rickettsiásica (África y Asia). 2) Grupo del tifus − Tifus exantémico epidémico (ligado a catástrofes y hambre). − Enfermedad de Brill−Zinsser. − Tifus murino. 3) Grupo Coxiella (Fiebre Q) 4) Grupo Erlichia 5) Grupo Bartonella VECTORES Enfermedad Fiebre botonosa Tifus exantémico Tifus murino Fiebre Q

Bacteria R. Conorii R. Prowazekii R. Mooseri Coxiela Burnetti

Vector Garrapata perruna Piojo de la ropa Pulga de la rata Garrapata de la vaca u oveja

***1. Fiebre Botonosa Del Mediterráneo (grupo de las fiebres manchadas) Etiología − Agente causal ! R. Conorii

13

− Vector y reservorio ! Garrapata perruna (Riphicephalus sanguíneus). Epidemiología Ligada a la ecología de la garrapata del perro, que se reproduce en primavera y verano y es predominante en zonas rurales. Pasan de los arbustos al perro. Existen periodos de recrudescencia durante 15−20 años que se alternan con periodos en los que no se da tanto. Patogenia Las Rickettsias invaden el endotelio vascular y producen una vasculitis generalizada aguda. Son fagocitadas por las células endoteliales donde se reproducen y después liberan. Clínica Periodo de incubación (1−2 semanas) Inicio brusco. Cursa con: − Fiebre, mialgia, cefalea y malestar general. − Aspecto de congestión con fascies congestiva e hiperemia conjuntival. − Lesión de inoculación ! Mancha negra o Tache Noire − Existe una evolución diferente atendiendo a la edad. Los niños toleran muy bien, pero en ancianos puede ser muy grave produciendo incluso la muerte. Periodo de estado: − Fiebre alta, mialgias, artralgias y cefaleas. − Disminución del nivel de conciencia. − Exantema de aparición al 3º−4º día de la fiebre que puede localizarse en cualquier parte del cuerpo. Puede convertirse en hemorrágica. − Cuando veamos el exantema hay que buscar la mancha negra (Tache Noire) aunque a veces puede no encontrarse. Por ejemplo: en ocasiones la inoculación es conjuntival al explotar la garrapata con la mano y luego tocarse. Un ojo está más hiperémico que otro y existen adenopatías periorbitarias. Hasta la primera semana, cuando comienza la fiebre, la mancha negra es una vesícula. Diagnóstico No se debe esperar a los datos de laboratorio así que suele ser clínico. Diagnóstico de laboratorio

14

− Neutropenia. − Hemocultivo negativo ! Ya que tardan en crecer. La técnica de Shell−Vial es más rápida. − Reacción de Weil−Félix ! Proteus OX−2, OX−19 y OX− K. − Lo más efectivo es la inmunofluorescencia indirecta en la que existen títulos positivos desde la primera semana de 1/20−1/1000. − PCR Diagnóstico clínico Teniendo en cuenta: − Localización geográfica. − Época del año. − Datos epidémicos: ¿es de zona rural? ¿Tiene perro? ¿Ha tenido contacto con alguno? − Triada ! Fiebre, exantema y mancha negra. Evolución y pronóstico La evolución es habitualmente benigna y suele durar de 2 días a 2 semanas. Según se ponga tratamiento o no. Existen, sin embargo, formas graves (3%) sobre todo en personas mayores que pueden cursar con: − Alteración de la conciencia. − Afectación hepática. − Infiltración pulmonar con insuficiencia respiratoria aguda. − Alteraciones electrolíticas. − CID. (Uhhhh, parece chungo) Tratamiento − Tetraciclinas ! Doxiciclina a dosis de 100 mg oral / 12 horas durante 14 días. − Quinolonas ! Ciprofloxacino. − Medidas de soporte en las formas graves. ***2) Fiebre Q (Query = Interrogante) (grupo Coxiella) Etiología 15

− Agente causal ! Coxiella Burnetti. − Contagio ! Inhalación o ingestión. − Reservorio ! Vacas, cabras, ovejas y garrapatas. Epidemiología Excepto en Nueva Zelanda es endémica en todo el mundo En los mamíferos la infección se reactiva en el embarazo y existe contagio con los productos del parto, aunque también se puede producir por vía aérea y por productos lácteos. Formas clínicas − Asintomática ! En la mayoría de los casos. − Formas agudas ! Cursa con el acrónico SHON (Síndrome febril, Hepatitis, Otras raras y Neumonía). − Formas crónicas ! Producen endocarditis sobre todo en personas con valvulopatías. − Síndrome febril prolongado. Clínica − Neumonía atípica que cursa con tos, expectoración, dolor torácico, infiltraciones pulmonares y con mayor afectación pulmonar que clínica. Suelen ser bilaterales. − Hepatitis ! Cursa con hepatomegalia y aumento de transaminasas. − Otras formas ! Pericarditis, miocarditis, meningitis, pseudotumor inflamatorio de pulmón, polineuritis y miositis. − Formas crónicas ! Con peor pronóstico. Se produce una endocarditis con hemocultivo negativo en personas con cardiopatía previa. Por lo tanto, el diagnóstico es muy tardío y la mortalidad ronda el 30−40% incluso con tratamiento. También aparece síndrome febril prolongado. Diagnóstico de laboratorio Existe una frecuente positividad de marcadores autoinmunitarios (antinucleares), los hemocultivos suelen ser negativos ya que no crece en medios comunes. La mejor prueba para diagnosticarlo es el aislamiento de Coxiella Burnetti en cultivos celulares junto con la seroconversión mediante inmunofluorescencia directa con títulos positivos mayores de 1/32 por fijación del complemento. Tratamiento Doxiciclina a dosis de 100 mg por vía oral / 12 h durante 14−15 días. En caso de endocarditis se debe mantener durante 2−5 años o, incluso, de por vida.

16

***3) Tifus Exantemático (grupo del tifus) Etiología − Agente causal ! Rickettsia Prowazekii − Vector ! Piojo de la ropa − Reservorio ! Hombre Clínica Periodo de incubación de una semana. Inicio brusco: aparece un cuadro casi indistinguible de una gripe, con fiebre alta, escalofríos, cefaleas, artromialgias, postración y tos seca. Seguidamente, al quinto o sexto día, aparece un exantema maculo−papulo−petequial principalmente en los huecos axilares y tronco. Respeta la cara, palmas y plantas. Complicaciones: una de las más temidas es la vasculitis, que puede derivar en: − Neumonitis, que produce insuficiencia respiratoria rápidamente. − Meningoencefalitis. − Miocarditis. − Nefritis. Diagnóstico Tendremos en cuenta: 1. La clínica. 2. Ambiente epidémico 3. Los datos de laboratorio: usaremos inmunofluorescencia indirecta (IFI) para IgM a los 7 días. Se considera positiva si a) los títulos son superiores a 1/512 b) se produce una seroconversión en la que los valores iniciales de IgG se multiplican por 4. Pronóstico La mortalidad ronda el 40−50% sin tratamiento. Con éste se produce una curación sin secuelas. Existe una forma recurrente denominada Enfermedad de Brill−Zinsser. 17

Tratamiento Tetraciclinas, como la Doxiciclina a dosis de 100 mg / 12h durante 15 días. También se usa Cloranfenicol. ***4) Tifus Murino O Endémico (grupo del tifus) Etiología − Agente causal ! R. Typhi − Vector ! Pulga de la rata. − Reservorio ! Rata Clínica Período de incubación de alrededor de 1 o 2 semanas Inicio brusco: cuadro pseudogripal con fiebre, cefalea y mialgias. A partir del 5º día, aparece un exantema maculo−papular pudiendo acompañarse de hepatoesplenomegalia y trombocitopenia. Diagnóstico Por la clínica y la IFI. Evolución Cura entre 2 días y dos semanas. Pronóstico bueno. Tratamiento El tratamiento se basa en la administración de Doxiciclina y Cloranfenicol. ***5) Erlichiosis Epidemiología − Agente causal ! E. Canis, E. Chafferensis y E. Granulocítica (crecimiento intracelular) − Vector ! Garrapata del perro. − Reservorio ! Leucocitos de los mamíferos, donde forman conglomerados (colonia en mórula). Poco frecuente en nuestro medio. Clínica Cursa con fiebre, cefaleas, mialgias, anorexia, vómitos y exantema en el 50% de los pacientes. 18

Diagnóstico De Laboratorio − Hemograma ! Anemia, leucopenia y trombocitopenia. − Inmunofluorescencia indirecta Tratamiento Doxiciclina a dosis de 100 mg / 12h durante 15 días. ***6) Bartonellosis Son bacilos G− de crecimiento extracelular, siendo patógenos para el hombre los siguientes: B. Henselae B. Quintana B. Elisabethae. Producen diversos cuadros clínicos según afecten a: − Niños y menores de 20 años ! Enfermedad por arañazo de gato. 3−5 días tras el arañazo, aparece una pápula localizada que evoluciona a pústula y que suele convertirse en costra. Una o dos semanas después, aparecen adenopatías regionales hipersensibles, en un momento en que la pápula ya ha curado. Los síntomas generales son frecuentes y consisten en malestar general, anorexia y pérdida de peso. Sin tratamiento las adenopatías persisten durante semanas e incluso meses. Pueden producir incluso convulsiones, coma y meningitis en niños. − Inmunodeprimidos y VIH +: º Angiomatosis bacilar ! Lesión única o múltiple angiomatosa en piel y órganos internos. º Peliosis hepática ! Angiomas o lagunas vasculares en el interior del hígado (igual que en el uso de esteroides anabolizantes o en la TBC). − Endocarditis ! Aparece principalmente en alcohólicos y vagabundos. − Fiebre Quintana ! Infección asociada a las guerras. De evolución benigna. Cursa con fiebre recurrente. Leptospirosis Zoonosis de distribución mundial. El ser humano se infecta ocasionalmente. Está causada por leptospiras: espiroquetas cuyo hábitat más frecuente son las aguas pantanosas o contaminadas por orina de los reservorios (fundamentalmente ratas y perros). EPIDEMIOLOGÍA Los agentes causantes de esta patología son:

19

− L. icterohemorrágica − L. Ballum − L. canícula − L. Grippo Typhosa. Producen daño en dos fases: − Fase séptica − Fase inmune en la que se desarrolla una vasculitis en distintos órganos. CLÍNICA Presenta un período de incubación de 2−20 días, tras el cual se produce una evolución en fases: − Fase septicémica ! 4 a 7 días. − Fase afebril ! 1−2 días. − Fase inmune. Los síntomas y signos que acompañan a esta patología son cefalea, fiebre, síntomas abdominales, mialgias, escalofríos, conjuntivitis (importante), esplenomegalia Se distinguen dos cuadros clínicos: Leptospirosis anictérica (mejor pronostico) − Fase séptica (3 a 7 días) ! Fiebre alta, escalofríos, cefalea, conjuntivitis, dolor abdominal y mialgias. − Fase inmune (4−30 días) ! baja la fiebre, meningitis, uveítis, mialgias, conjuntivitis y hemorragia conjuntival. En niños colecistitis acalculosa. Leptospirosis ictérica o S. de Weill − Fase séptica ! Igual que anterior. Fiebre elevada, cefalea dolor abdominal, conjuntivitis. − Fase inmune ! Ictericia, afectación renal y hepática, CID, trombopenia, hemorragias, alteración del nivel de conciencia, shock DIAGNÓSTICO: Pruebas De Laboratorio − Hemograma ! Leucocitosis, anemia, trombopenia y aumento de la VSG. − Bioquímica ! Aumento de transaminasas y CPK (por la miositis). − Alteración del sedimento urinario. 20

Diagnóstico Microbiológico a) Métodos directos − Cultivo y aislamiento en sangre, LCR y orina. − Observación directa en sangre y orina (< 10%). − Inoculación de sangre a cobayas (muy bajo porcentaje de detección). − PCR para ADN de la Leptospira. b) Métodos indirectos − ELISA ! Ac IgM al 4º día. − Prueba de aglutinación microscópica (PAM) ! Es positiva cuando se encuentran títulos superiores a 1/300 o x4 en 14 días. PRONÓSTICO La forma no icterohemorrágica suele evolucionar a la recuperación en 2−6 semanas. Existen factores de mal pronóstico: − edad avanzada − aparición de ictericia − insuficiencia renal − trombopenia. La mortalidad global ronda el 2−10%. TRATAMIENTO El tratamiento ATB sólo es eficaz si se administra en los primeros días − Formas graves ! Penicilina G sódica 1,5 millones iv cada 6 horas. − Formas menos graves ! Doxiciclina a dosis de 100 mg / 12h durante 15 días. Se debe realizar profilaxis en personas de riesgo. Mononucleosis infecciosa y síndromes mononucleosicos (Mononucleosis−like) Son cuadros clínicos que cursan con: ! Fiebre ! Faringoamigdalitis 21

! Adenopatías generalizadas Y además linfocitosis en sangre periférica (si lo normal es que los linfocitos sean del 25−30% del total, en esta patología superan el 60%) con inversión del cociente CD4/CD8. Las poblaciones de linfocitos en sangre periférica serán: − Células B ! 10−20% − Células NK ! 5−10% − Linfocitos T ! 60−80%, de los cuales un 60−70% serán CD4 (helper) y el restante 30−40% serán CD8 (citotóxicos). SÍNDROMES MONONUCLEÓSICOS − Mononucleosis infecciosa ! VEB − Infección por CMV. − Infección primaria por VIH. − Infección por VHS 6, Adenovirus 12, Toxoplasmosis − En niños ! Linfocitosis infecciosa por Coxsackievirus B2, Poliovirus y otros enterovirus. ***MONONUCLEOSIS INFECCIOSA Es una enfermedad común entre adolescentes. En ella, los linfocitos en sangre periférica presentan características morfológicas peculiares: 1. Células más grandes 2. Núcleo más grande 3. Citoplasma vacuolizado 4. En el examen en fresco, podemos observar una muesca en el citoplasma que corresponde con la activación de los linfocitos por la infección viral. VIRUS DE EPSTEIN−BARR (VEB) Es un virus ADN perteneciente a la familia de los Herpes Virus. Presenta receptores que le aportan mayor afinidad por linfocitos y células epiteliales. En los cultivos, los linfocitos que se encuentran infectados por este virus, se inmortalizan. La infección por VEB se asocia a: − Linfoma Burkkit

22

− Enfermedad de Hodking − Carcinoma nasofaríngeo − Enfermedad linfoproliferativa postrasplante − Carcinoma gástrico − Leucoplasia oral vellosa. PATOGENIA Se transmite por secreciones orofaríngeas, aunque no es muy contagiosa por lo que se necesita un contacto muy estrecho (como por ejemplo un beso, de ahí su otro nombre: Enfermedad del beso). Cuando llega a orofaringe, el virus penetra en el interior de las células epiteliales, donde se reproduce. De allí emigra a las amígdalas e infecta a los linfocitos B a partir de los cuales se disemina apareciendo entonces la clínica. Mientras se replique en las células orofaríngeas, el VEB se estará expulsando por secreciones, por lo que un individuo puede ser contagioso hasta 18 meses tras la primoinfección. Periodo de incubación muy largo: desde la infección hasta la aparición de los síntomas, pueden pasar de 30 a 50 días. La sintomatología sólo aparece en la infección primaria en la que el individuo pone en marcha la inmunidad humoral aumentando los linfocitos CD8 ! aparición de una intensa linfocitosis. Se forman Ac IgM e IgG además de Ac contra estructuras del VEB (estructuras que también existen en hematíes de carnero y caballo). Los Ac que se fabrican son aglutinantes y se denominan Ac heterófilos. Los Ac aglutinantes se detectaban mediante la Reacción de Paul−Bunnell (con hematíes de carnero). En caso de positividad es muy indicativo de infección, pero se dan falsos positivos en presencia de enfermedades malignas y en la infección por rubéola). La demostración de los Ac heterófilos contra estructuras de hematíes de caballo se denomina Técnica MonoSpot. Una respuesta inmune correcta produce una infección aguda que cursa con síntomas y además evita las reactivaciones. Estos síntomas no son por la acción directa del VEB sino que son consecuencia de la respuesta inmune, por eso la sintomatología tarda tanto en aparecer. EPIDEMIOLOGÍA a) Países desarrollados ! En los niños menores de 10 años, el 50% no están infectados, mientras que tan sólo el 5% de los adultos no lo están. b) Países subdesarrollados ! La infección ocurre antes de los 3 años y en el 100% de los casos, antes de los 10 años, se encuentran infectados. !infección muy condicionada por el ambiente

23

La sintomatología es más evidente a mayor edad. CLINICA Síntomas: 100% ! astenia y cansancio. 90% ! sudores. 80% ! dolor de garganta, odinofagia, anorexia, nauseas, dolor de cabeza 20% !dolor muscular retroocular. 5% ! artralgias y fotofobia. Signos Linfadenopatía Faringitis Fiebre

< 35 años Aumentada Aumentada Aumentada

> 40 años Disminuida Disminuida Muy aumentada

Signos: Adenopatía Fiebre Faringitis Esplenomegalia Bradicardia *¡aumenta la temperatura pero no la frecuencia cardiaca! Edema periorbital y preestrenal (15−20% de los niños de 12−13 años comienzan así) Así, una persona mayor de 40 años puede debutar con una fiebre prolongada exclusiva cuyo diagnóstico sería una linfocitosis en sangre periférica. ! En el curso de la mononucleosis infecciosa, los síntomas ocurren por la respuesta inmune; En las infecciones víricas es frecuente el exantema, pero no en la mononucleosis infecciosa, por lo que el médico puede pensar que se trata de una inf. Bacteriana y administrar ampicilina. En un 50% de los casos la administración de ampicilina habiendo una MNI da lugar a un exantema. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Con una faringoamigdalitis aguda. DIAGNOSTICO

24

Paciente con historia de faringitis, linfadenopatías generalizadas (auriculares posteriores y axilares) y con petequias en el paladar. Hemograma− Bioquímica: − Leucocitosis (12−18.000 y >60% linfocitos y >10% están activados) (Recuerda que en las infecciones bacterianas hay leucocitosis, pero a costa de un aumento de neutrófilos) − Trombopenia transitoria moderada. − Aumento de ALT (GPT) en el 100% de los casos. El diagnóstico definitivo se lleva a cabo por serología. Cuando un paciente tiene síntomas, tendrá Ac IgM positivos, y, tras un tiempo, aumentarán también los IgG, que serán detectables de por vida. Si el paciente se inmunodeprime, presentará una reactivación de la enfermedad. FORMAS CLÍNICAS DE APARICIÓN POCO FRECUENTE − Aparición exclusiva de fiebre. − Aparición exclusiva de pancitopenia. − Aparición exclusiva de linfadenopatía. − Enfermedad parenquimatosa pulmonar. − Anormalidades neurológicas, generalmente de los pares craneales. − Persistencia de disfunción hepática (Aumento de ALT durante meses). − Síndrome de fatiga crónica (aunque está casi descartado). TRATAMIENTO Sintomático: − analgésicos para disminuir la fiebre, el dolor y la odinofagia − corticoides cuando exista una faringoamigdalitis muy intensa No se pueden administrar betalactámicos porque producen exantema. Aciclovir y los análogos de los nucleósidos que inhiben la DNA polimerasa no producen beneficio ya que la sintomatología no depende del virus sino de la respuesta inmune. En el caso en el que las amígdalas estén recubiertas de placas de pus o necróticas las trataremos cuando estén infectadas por estreptococos −hemolítico grupo A con clindamicina y macrólidos. *Igual ocurre con las faringoamigdalitis, que se procura usar los antibióticos lo menos posible para no aumentar las resistencias. 25

***CITOMEGALOVIRUS Aparece con mayor frecuencia en: − Inmunodeprimidos ! Transplantados o VIH positivo. − Durante la gestación ! CTMV ocasionalmente congénito. − En inmunocompetentes es una infección asintomática que produce un síndrome mononucleósico (mayor clínica cuanto mayor edad y menos del 1% de los infectados padecen síntomas). Es una infección aguda que refleja el padecimiento de una primoinfección. EPIDEMIOLOGÍA El CMV se ha podido cultivar en todos los fluidos orgánicos como sangre, semen, secreciones orales, heces, lágrimas y leche materna. La seroprevalencia varia con la edad y las condiciones socioeconómicas y en los adultos es próxima al 100%. PATOGENIA La transmisión puede ser − perinatal − sexual − contacto estrecho (secreciones de la vía respiratoria superior) − sangre y tejidos, aspecto importante en los transplantados.

Los virus permanecen en latencia dentro de las células sin reproducirse mientras los linfocitos CD8 sean capaces de impedirlo. En el momento en que haya inmunosupresión y disminuyan el número de CD8 y los virus podrán replicarse con lo que se reactivará la enfermedad y se producirá la infección secundaria. Esta infección secundaria también puede ser exógena. Por ejemplo en un transplante de médula como tratamiento de una leucemia linfoide crónica, si el donante es citomegalovirus positivo se producirá un 26

infección secundaria porque además el trasplantado está inmunodeprimido. CLÍNICA Como los síndromes mononucleosis like cursará con odinofagia, adenopatías, fiebre y mononucleosis periférica (aumento de los leucocitos con linfocitosis superior al 60%). DIAGNOSTICO El 95% de las mononucleosis están producidas por VEB y tan sólo 5−10% por CMV. Si realizamos un Paul−Bunnell y si sale negativo, lo más frecuente es que sea un CMV. Para confirmarlo realizamos una serología específica para CMV, teniendo siempre en cuenta que al ser los dos de la familia de los Herpes virus (tanto VEB como CMV), pueden existir reacciones cruzadas que nos impidan determinar el agente.

Edad Fiebre Faringoamigdalitis Adenopatías Linfocitos atípicos

EBV 15−25 años < 2 semanas (más alta) +++ +++ +++

CMV 30 años 2−6 semanas (más baja) + + +/−

OTRAS PATOLOGÍAS RELACIONADAS CON CMV Dermatológicas − Exantema máculo−papular. − Eritema nodoso. Urticaria. Petequias (por la trombopenia: púrpura trombopénica idiopática). Epidermolisis tóxica. Digestivo Úlceras en cualquier lugar (diagnóstico diferencial con colitis ulcerosa) que cursan con diarrea, dolor abdominal, fiebre, sangre en heces mayor de 50 y enfermedad de la mucosa (EII). Hepáticas La hepatitis es más relevante que en VEB. Se produce un aumento de ALT de resolución lenta. Presentan muchas veces colestasis disociada aunque la ictericia es menos frecuente. Manifestaciones neurológicas Meningitis aséptica

27

Encefalitis. Guillain−Barré Cardiacas Pericarditis. Miocarditis. Respiratorias Neumonitis en Inmunodeprimidos generalmente, aunque también puede aparecer en inmunocompetentes. Oculares Se produce una retinitis que puede conducir a una ceguera. Es muy relevante en Inmunodeprimidos. Hematológicas Anemia. Trombocitopenia. Reumatológicas Artralgias. Mialgias. DIAGNÓSTICO * Serología

*Cultivo celular

28

Es lento, ya que no crece hasta las 6 semanas aproximadamente. *DNA−CMV por PCR Viene a suplantar el cultivo. Se puede realizar: − Cualitativo − Cuantitativo ! Es el más importante en Inmunodeprimidos, ya que la cantidad de virus se correlaciona con la gravedad de la patología que produce. Hay que tener en cuenta que en Inmunodeprimidos (ID), la PCR siempre va a ser positiva a nivel cualitativo. TRATAMIENTO Inmunocompetentes: La mononucleosis por CMV es autolimitada y no necesita tratamiento Inmunodeprimidos: usaremos análogos de los nucleosidos, como: Ganciclovir. Valganciclovir. Foscarnet. Cidofovir. TEN EN CUENTA QUE Las faringoamigdalitis en el adulto presentan múltiple etiología, pero sólo Estreptococo Grupo A (15−30% de los casos) es susceptible a antibióticos, con lo que administraremos lactámicos. El resto de las faringoamigdalitis las producen virus o micoplasma. CAUSAS DE LINFOCITOSIS REACTIVA − Mononucleosis infecciosa. − CMV − VIH−1 − VHS−6 ! Infección muy parecida al CMV, pero menos frecuente. − Adenovirus tipo 12. − Toxoplasmosis. − HTLV−1, que es igual que VIH−1. − Linfocitosis infecciosa ! Coxsackie B2, Poliovirus y otros enterovirus, tosferina, enfermedad por arañazo de gato y babesiosis. ***TOXOPLASMOSIS

29

Generalmente la infección por Toxoplasmosis es asintomática, y más raramente da un cuadro agudo, quedando el toxoplasma latente forma de quistes que se reactivaran si se presenta una inmunodeficiencia. (por ejemplo, si se da un VIH) TRANSMISIÓN Vertical *Es frecuente la transmisión vía ocular. Transfusión sanguínea o transplante. Ingestión de ooquistes del medio ambiente: desde suelo contaminado por heces de gato (es la más frecuente). Ingestión de carne cruda con ooquistes. La seroprevalencia depende de: º Edad ! En Europa, los mayores de 40 años están infectados en un 80%. º Nivel socioeconómico. º Hábitos alimenticios. CLÍNICA El 90% de los infectados cursan de forma asintomática. En el caso de existencia de sintomatología encontraremos: adenopatías bilaterales, simétricas, dura, menor de 3 cm y de localización cervical. En el 30% de los casos puede aparecer fiebre, mialgias, faringitis, exantema maculo−papular y hepatomegalia, además de linfocitosis, aumento de ALT e IgM positiva. TRATAMIENTO Los inmunocompetentes no suelen necesitar tratamiento alguno. En ID, existen tres tipos de terapias que se administrarán durante 2−4 semanas, que son útiles para los taquizoitos pero no para los bradizoitos (quiste):

30

− Sulfadiazina 500−1000 mg / 6h + Pirimetamina 25−50 mg / 24h, pudiendo ser sustituida por Clindamicina 300 mg / 6h + ácido folínico. − Pirimetamina 25−50 mg + Azitromicina 500 mg / 24 h. − Pirimetamina + Atovacuona 750 mg / 12 h ***Patogenia e historia natural de la infección por VIH INTRODUCCIÓN Constituido por: − Envoltura lipídica ! Es igual que la membrana celular humana. Al salir de la célula infectada puede llevar consigo algún componente del HLA−I. − En ella se exponen las glucoproteínas Gp 41 y Gp 120, receptores específicos del virus. − En su interior existe una primera bolsa compuesta por la proteína p17 (17KD) que cumple la función de determinante antigénico. − Una segunda bolsa que está compuesta por la proteína p24 de 24KD o core viral que alberga el ácido nucleico del virus. − RNA bicatenario junto 6 enzimas fundamentales para el virus, como por ejemplo las proteasas, las integrasas y las transcriptasas inversas. Las células diana del VIH son: − Linfocitos CD4 (Th). − Células del sistema mononuclear fagocítico (SMF) Microglía (SNC) Células de Langerhans (mucosa y piel) Células dendríticas (submucosa) RECUERDO DE LA INMUNIDAD Los linfocitos CD4 tienen la función de presentar antígenos a los macrófagos por medio del sistema HLA I. Cuando el CD4 sufre una reacción antigénica estimula: − al propio CD4 para que comience una reacción clonal − a los linfocitos B para que produzcan anticuerpos y para que sufran una reacción clonal. − a los linfocitos CD8 para que sufran una reacción clonal. Mecanismo de entrada del VIH en la célula humana 31

La proteína gp120 del virus interacciona con el receptor CD4 del linfocito fusionandose ambas, con lo que la membrana del virus se une a la de la célula y el core viral penetra en el interior del citoplasma celular. * Se realizó un estudio en prostitutas, unas VIH+ y otras VIH−, a pesar de que ambas estaban expuestas. Se encontró que la diferencia entre unas y otras era que las VIH negativo no tenían en sus linfocitos CD4 un correceptor denominado receptor de chemoquina (sustancia con papel en la inflamación que no se conoce de forma completa). La conclusión de este estudio fue que para la penetración del VIH en la célula humana, primero interacciona la gp120 con el receptor CD4, y luego, otra porción de la gp120 reacciona con el receptor de chemoquina. Si no existe esta segunda interacción no se produce la infección. Este descubrimiento ha abierto una nueva ventana terapéutica orientada al estudio de fármacos que bloqueen los receptores de chemoquina. Existen dos tipos de receptores de chemoquina: − CXCR4 ! En los linfocitos CD4. − CCR5 ! En los macrófagos. Por tanto deben existir dos tipos de VIH, uno con un tropismo especial por CXCR4 y otro por CCR5. El CXCR4 tiene como ligando a SDF1, mientras que CCR5 presenta como ligandos a MIP1, MIP1 y RANTES. Por tanto: gp120 contacta con el receptor CD4 para luego abrirse y girar y contactar con el receptor de la chemoquina. Tras producirse esto la gp41 contacta con la membrana celular y la perfora favoreciendo la fusión. El virus del SIDA tiene como característica intrínseca una gran capacidad de mutar con lo que es muy difícil encontrar una vacuna eficaz. Se ha demostrado que los linfocitos CD8 son capaces de reproducir los ligandos naturales del CCR5 (RANTES, MIP1 y MIP1). Estas chemoquinas se unen a sus receptores en sus linfocitos CD4 y al unirse el correceptor de chemoquina se introduce en la célula (con lo que ya el virus no se puede unir a ella), evitando así su infección por VIH. Así, los CD8 tienen dos funciones frente al VIH: Destrucción células infectadas y reproducción de chemoquinas para que la célula no sea infectable. Esto también es usado terapéuticamente mediante una serie de sustancias que bloquean los correceptores, como las quimiocinas, MIP1, MIP1, RANTES, fractalcina y otros factores como CAF e IL−16. En el receptor CCR5 pueden existir mutaciones puntuales: − En un 13−14% de los casos existe una mutación heterocigótica en el aminoácido 32, con lo que el receptor CCR5 tiene menos afinidad por gp120. Estos individuos son susceptibles a infección, pero ésta progresa muy lentamente. − En el 1−2% de los casos la mutación es homocigótica, con lo que estos individuos presentarán una alta resistencia al VIH respondiendo de forma casi asintomática a su infección. En España esta mutación esta presente en el 8−9% de la población VIH. Resumen: Pasos del mecanismo de entrada 32

− Interacción entre CD4 y gp120. − Primer desplegamiento de la gp120 e interacción con CCR5 o CXCR4. − Segundo desplegamiento de la gp120 e inserción de péptido fusión, con lo que la gp41 contacta con la membrana. − Fusión de membrana viral y celular y liberación de las dos moléculas de ARN. Ciclo vital del VIH VIH interacciona con gp120, CCR5 o CXCR4 tras lo que se produce la fusión gracias a gp41. La cápside se abre y libera ARN. La transcriptasa inversa viral lo traduce a ADN bicatenario, por lo que puede pasar al núcleo e insertarse en el genoma celular para codificar las proteínas que forman los virus. El virus integrado sin reproducción se encuentra en Fase de latencia y cuando la célula se activa, el gen comienza a transcribirse, produciendo miles de partículas virales. La producción del virus se realiza mediante el ARNm para la formación de la cápside y del ARN viral que se ensamblará en el citoplasma de la célula infectada. Activación linfocitaria y replicación del VIH Un linfocito en reposo el virus permanece en fase latente, sin replicarse, y la célula no es reconocida por el sistema inmune como infectada. En el momento en que el CD4 se activa la replicacion viral se hace masiva, a una velocidad de 109 o 1012 viriones/día. Dinámica de cuasiespecies del VIH El virus se replica siguiendo un Modelo de cuasiespecies. La replicacion viral lleva un ritmo de 109 o 1012 virus al día existiendo entre 0'1 y 1 mutaciones por VIH y ciclo. A mayor cantidad de virus más mutaciones. Esto se produce porque la ADNp permite la copia de nucleótidos y, además, es correctora de las mutaciones, pero la ARNp no lo es. En la transcripción inversa se produce DNA viral monocatenario que necesita de la fabricación de su cadena complementaria en el núcleo celular para poder integrarse en el genoma. En todo el proceso existe una gran manipulación de los ácidos nucleicos, una gran cantidad de errores que no se corrigen y que se van acumulando dando lugar a virus no totalmente identicos al progenitor, sino a cuasiespecies. Se van alejando de los progenitores según acumulan mutaciones sin ser especies distintas. Cuando existen muchas cuasiespecies, sólo sobreviven las mejor adaptadas al medio, cuestión condicionada por la presión intrínseca del hospedador y extrínseca de los fármacos. INMUNODEFICIENCIA: DISMINUCIÓN DE LOS CD4 Y ANERGIA 33

A diferencia del macrófago, los linfocitos son altamente productores de virus. Además, el linfocito muere (papel citopático) mientras que los macrófagos no. Como a lo largo de la enfermedad mueren gran cantidad de linfocitos se produce una inmunodeficiencia. En la historia natural de la infección por VIH, a los 15 años, los linfocitos han sido diezmados hasta llegar a valores mínimos. La cinética de los linfocitos CD4 se puede explicar como un Modelo de Fuente: el desagüe sería la destrucción fisiológica de los CD4 y el grifo sería el sistema hematopoyético que puede compensar una destrucción pero el nivel progresivamente va bajando. Por tanto, la inmunodeficiencia es debida a la disminución de los CD4 y a la anergia de los mismos. a) Mecanismos de linfopenia CD4 1) 108 linfocitos CD4 son destruidos diariamente por efecto citopático del VIH 2) por linfocitos CD8 al expresar en su superficie antígenos virales. 3) por citotoxicidad mediada por Ac frente a Gp 120 4) por apoptosis por una activación anormal que genera la gp120 cuando interacciona con su TCR Es posible encontrar gp120 sueltas en el plasma, por lo que pueden unirse al linfocito CD4, el linfocito CD8 lo reconocerá como enfermo y lo destruirá. La citotoxicidad está mediada por anticuerpos frente a gp120 que tienen similitud con HLA 1 y 2. b) Mecanismo de la anergia − Parece ser que la gp120 y TAT al unirse a un receptor determinado del CD4 producen un bloqueo de la traducción de señales, por lo que el linfocito no se activa. − Cuando un individuo nace tiene un repertorio completo de linfocitos CD4 vírgenes para reconocer todos los antígenos posibles a lo largo de la vida. Al ser destruidos los linfocitos CD4 de forma masiva aparecen agujeros en el repertorio TCR, desapareciendo por completo concretos clonotipos específicos para ciertos antígenos ante los cuales el sistema inmune queda indefenso. − Cuando tras la medicación aumentan los CD4, existe protección contra determinadas infecciones porque y aparece redundancia de varios receptores similares para un mismo antígeno, lo que determina que no existan consecuencias inmunológicas al principio de la enfermedad. − Existen linfocitos CD4 vírgenes y de memoria. Los que más se destruyen son los linfocitos vírgenes; por tanto, la defensa frente a infecciones oportunistas es debida, a que el sujeto tiene contacto con antígenos desde la infancia produciendo linfocitos CD4 memoria, con lo que las infecciones con las que los linfocitos no han tenido nunca contacto, serán las que se padezcan con mayor frecuencia. PATOGENIA Estadíos iniciales La transmisión puede ser: 34

− Vertical ! De madre a hijo, a través del contacto con las mucosas. − ADVP debido al contacto con la sangre que contiene virus. − Sexual ! A través de la mucosa genital (la transmisión del hombre a la mujer es más frecuente porque la mujer presenta mayor superficie de mucosa, igual ocurre en los homosexuales por vía rectal, en los que el sujeto activo presenta menor probabilidad de ser contagiado). En la mucosa el virus se encuentra con las células de Langerhans, penetra dentro de ellas y lo transportan al ganglio linfático (durante el camino se habrá replicado originando unos 10−12 virus). En el ganglio linfático existe una gran cantidad de linfocitos CD4 que se infectan, con lo que aparecen millones de virus en un tiempo muy escaso pudiendo observarse un ganglio con hiperplasia folicular. Cuando el ganglio está lleno, aparecerá la viremia. Se habla de síndrome retroviral agudo cuando aparece una intensa viremia en sangre periférica (la infección se encuentra todavía en el periodo ventana). Tras esto, se pone en marcha la respuesta inmune mediante anticuerpos y respuesta citotóxica, eliminándose el virus rápidamente con lo que disminuye la viremia bruscamente. Para detectar el síndrome retroviral agudo podemos medir la p24 mediante técnicas de ELISA, que detecta a partir de 7000−8000 copias (es muy poco sensible pero como aumenta muchísimo la viremia da positivo fácilmente). Hay que tener en cuenta que si los anticuerpos frente a VIH son negativos quiere decir que el individuo todavía no ha padecido el aumento brusco de su viremia. Tras pasar el síndrome retroviral agudo y activarse el sistema inmune, el organismo permanece en un estado de equilibrio de carga viral; según sea mayor o menor esta cantidad de carga viral podremos hablar de un pronóstico u otro. Evolución de la carga viral El mayor o menor número de partículas víricas depende de: − la existencia o no de una respuesta inmune eficaz − de la agresividad del virus. Es un importantísimo factor pronóstico para la evolución a SIDA. − Los pacientes 100.000 copias !52% evolución a SIDA. Pacientes con baja carga viral, serán lentos progresores. Pacientes con alta carga viral seran rápidos progresores Evolución de los linfocitos CD4 Desde el inicio, los linfocitos CD4 se destruyen y regeneran manteniendo un equilibrio con tendencia al descenso progresivo de los niveles de CD4. Llegará un momento en que el Sintema Inmune claudique: la destrucción de linfocitos no puede ser compensado con un aumento de su producción. Los niveles de CD4 caerán y se produce un rebrote de la carga viral y una intensa viremia. En este estado de inmuno deficiencia, el paciente:

35

! Infecciones oportunistas (Herpes simple, tuberculosis diseminada extrapulmonar o pulmonar) ! Tumores oportunistas (como por ejemplo el carcinoma invasivo de cuello uterino) En este punto, empezamos a hablar de paciente con enfermedad de SIDA (por tanto, el término SIDA, es clínico. Impacto del tratamiento antirretroviral Los fármacos inhibidores de las proteasas fueron introducidos a partir del año 1996 en el que se producían 40 muertes por cada 100 personas que padecieran la enfermedad. A partir de esta fecha, la mortalidad empezó a disminuir coincidiendo con el aumento del uso de estos fármacos. DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO Métodos Directos − Cultivos virales ! Son peligrosos. − Detección de ácidos nucleicos: º ARN viral en sangre periférica. º ADN viral en linfocitos. º Genoma del virus. − Antigenemia (p24). Métodos indirectos: Detección de anticuerpos específicos. − Pruebas de cribaje: º ELISA ! Es lo primero que se realiza. * Indirecto, competitivo, tipo sándwich o de captura. * Pruebas combinadas Ac + Ag p24 (4ª generación). º Pruebas rápidas (látex, etc.) − Pruebas de confirmación y cribaje: Como Western−Blot (WB) inmunofluorescencia indirecta (IFI) análisis por radioinmunoprecipitación (RIPA) análisis inmunoenzimáticos lineales (LIAs) 36

− Investigación de la inmunidad celular específica. Cuando sospechamos que un individuo presenta esta infección, investigamos anticuerpos frente a estructuras antigénicas como gp120, gp41, P24 y P17. Si es positivo, no sabemos frente a qué estructuras concretas lo es. Para determinarlas más fidedignamente, gracias a la ingeniería de manipulación de E. Coli, obtenemos esas estructuras para las pruebas, pero como pueden existir anticuerpos contra E. Coli (menos del 1% de los casos) necesitamos una prueba confirmatoria como WB, LIA y RIPA. Mediante estas pruebas separamos estructuras virales por electroforesis en un papel y en él añadimos el suero del paciente. Cuando un ELISA es negativo, puede ser por dos causas: porque sea realmente negativo, o porque la práctica de riesgo por la que se sospecha infección VIH haya sido muy reciente. Es más precoz la determinación del virus en sangre que la de los anticuerpos. El análisis de anticuerpos en líquidos biológicos (saliva y orina) presenta Ventajas: ! Recogida incruenta ! Bajo coste ! Menor riesgo de contagio accidental por los sanitarios Desventajas: ! Menor concentración de Acs en la muestra que en el organismo ! Que existe un predominio de anticuerpos tipo IgA. Interpretación del Western−Blot Se hace un WB tras un ELISA (+). Tres posibles resultados: − Negativo ! No existe ninguna banda. − Positivo (v. criterios de positividad más adelante) − Indeterminado ! Existen anticuerpos frente a una banda. Por lo que se debe repetir a las 2−3 semanas. Las causas de un Western Blot indeterminado para VIH 1 pueden ser varias: − infección por VIH 2 − la seroconversión para VIH1 − pacientes en estadíos muy avanzados de enfermedad − niños nacidos de madres seropositivas − individuos africanos infectados 37

− reactividad inespecífica. Los requisitos de positividad son distintos según: − FDA ! Existe al menos una banda de cada uno de los genes gag (estructural), pol (enzima), env (envoltura). − ARC ! Al menos existen las tres bandas siguientes: P24, P31 y gp41. − CDC ! Existen al menos dos bandas de las siguientes: P24, P31 y gp41. Patrón de aparición de anticuerpos Sobre la 3ª−6ª semana aparecen los primeros anticuerpos, que serán IgM, y después los IgG que duran toda la vida, que son anticuerpos: − IgG Anti − envoltura ! gp41, gp120. − IgG Anti − core ! p24 y p17. Tras la exposición al retrovirus, en unos 10−30 días de promedio, alrededor del 50% de los pacientes desarrollan un cuadro pseudogripal que se sigue, a las pocas semanas, de la aparición de anticuerpos dirigidos frente al virus. Antes de la aparición de los anticuerpos frente a proteínas del VIH−1 puede detectarse antigenemia en más de la mitad de los casos durante 2−6 semanas. Tras la infección por vía parenteral los anticuerpos pueden detectarse a las 3−6 semanas. No obstante, en los individuos infectados por otras vías, como la sexual, se han descrito periodos ventana más largos. Los primeros anticuerpos en aparecer son los dirigidos contra la envoltura. Los restantes anticuerpos aparecen de modo progresivo en las semanas siguientes. Pero los primeros Ac detectados por el WB no son de la envoltura, sino del core. Son los anti−p24 y anti−gp160. El seguimiento serológico ha permitido reconocer una pérdida progresiva de los anticuerpos dirigidos frente a proteínas del core. La determinación selectiva de anticuerpos de naturaleza IgM frente al VIH−1 permite detectar de forma precoz las seroconversiones. Sin embargo, su presencia no siempre sugiere infección reciente ya que también puede reconocerse en estadios avanzados de la infección. Algoritmo diagnóstico VIH−1 y 2 La primera prueba a aplicar es una EIA. La sensibilidad y la especificidad de las pruebas de EIA comerciales son superiores al 98. Una prueba EIA reactiva en una ocasión para anticuerpos frente al VIH−1 debe ser repetida en la misma muestra antes de ser valorada como tal. Todas las muestras con EIA repetidamente reactivo deben ser analizadas mediante una prueba de 38

confirmación. La que se utiliza generalmente es el WB aunque en grupos de alto riesgo de infección, otras técnicas suplementarias, como el LIA, pueden ser de mayor rendimiento diagnóstico. De este modo, se obvian muchos de los resultados indeterminados obtenidos con el WB. Además, el coste económico y la sencillez de estas pruebas son menores y muchas permiten reconocer o descartar, a la vez, una posible infección por VIH−2. La mayor especificidad de las pruebas de LIA con respecto al WB sólo puede adolecer de insuficiente sensibilidad principalmente en dos situaciones: (1) la primoinfección por VIH (2) la infección perinatal. En estos casos no son infrecuentes los falsos negativos que obligan a realizar un WB. Diagnóstico de la infección perinatal por VIH: Transmisión vertical El niño de madre VIH positiva, presenta anticuerpos IgG por transferencia pasiva desde la madre que perderá en 12−18 meses. Esta situación es la única posibilidad de que aún presentando anticuerpos IgG positivos puedan no estar infectados. La determinación será positiva en los 6 primeros meses. Por tanto si el niño no está infectado al pasar 12 meses los anticuerpos se negativizan. Pero esperar 12 meses hasta averiguarlo retrasaría mucho el inicio del tratamiento si estuviese infectado; por tanto, actualmente se utiliza la técnica de PCR para la identificación de estructuras virales en sangre del niño, RNA y DNA en linfocitos circulantes. Con una sensibilidad de 95−100% al primer mes de vida para VIH. Si estas determinaciones son positivas sabremos que el niño se ha infectado sin tener que esperar a la ausencia de negativización de los anticuerpos en 12 meses. Coinfección VIH 1 y 2 El serotipo 1 es más frecuente en países occidentales, mientras que el serotipo 2 lo es en el África subsahariana. Molecularmente se diferencian en que el VIH 2 presenta glicoproteínas de 3 y 6 KD y gp105. La serología identifica a los pacientes infectados por ambos serotipos, al añadir a los péptidos propios del tipo 1, la gp36 y la gp105. El problema de esto es que si la serología es positiva, no se sabe cual de los dos serotipos es el infectante, pero para ello miramos la gp36, que si es positiva indica infección por serotipo 2 y si es negativa por serotipo 1. Carga viral Se define como el número de copias de ARN VIH 1 presentes en un volumen determinado de plasma o suero. Tiene valor predictivo de progresión a SIDA, y también para la monitorización del tratamiento antirretroviral. Por otro lado, presenta una incapacidad para cuantificar algunas variantes del virus y no se trata de una técnica diagnóstica para la infección por VIH. Existen varias técnicas de cuantificación de la carga viral: − Ampicor (PCR) ! Capaz de detectar un mínimo de 50 copias / ml. 39

− Otras ultrasensibles capaz de detectar 5 copias / ml. − Actualmente incluso hay algunas que detectan 1 copia / ml. EPIDEMIOLOGÍA 69.788 casos de SIDA desde el año 1981 (30 Junio del 2004). Sin embargo, no se conocen las cifras reales de pacientes infectados, ya que no se declara hasta que no presentan enfermedad. Más del 70% de las personas con SIDA se encuentran en Barcelona y en el País Vasco. Desde el descubrimiento de los primeros casos hasta la actualidad se ha observado una evolución que se puede ordenar en función de las prácticas de riesgo, aunque en conjunto ha disminuido desde el 96 por el uso de la terapia antirretroviral que presenta gran eficacia en el impedimento del paso de individuo infectado a individuo con enfermedad del SIDA. Teniendo en cuenta las prácticas de riesgo, el sida debido a ADVP y por transmisión vertical ha disminuido mientras que el debido a relaciones sexuales y homosexuales ha aumentado. En junio del 2004 los porcentajes de individuos con SIDA se dividían en: 40% ! ADVP 22.2% ! prácticas heterosexuales 20% ! prácticas homosexuales 0.1% ! transmisión vertical 73'4% de varones y 26'6% de mujeres edad media de 39'9 años (39'7 para los hombres y 36'5 para las mujeres) En Andalucía, las estadísticas cambian mes. − Leucoplasia oral vellosa ! Los bordes de la lengua presentan unas manchas blancas (parecido a pelitos blancos). No necesita tratamiento porque no produce molestias. Es una enfermedad importante para diagnosticar categoría B por intensa ID. − Herpes zoster ! mas de 2 episodios al año o cuando afecta a más de una metámera. − Trombopenia PTI. − Listeriosis. − EPI. − Neuropatía periférica. Enfermedades incluidas en la categoría C Infecciones por parásitos: − Neumonía por P. Carinii (P. Girovecii) − Toxoplasmosis − Parásitos intestinales − Leishmaniasis Infecciones por hongos: − Candidiasis 42

− Cripotococosis Infecciones por virus: − Enfermedad por CMV − LMP Infecciones por mycobacterias − Tuberculosis − Enfermedad por MAC Infecciones bacterianas: − Infecciones generales − Infecciones respiratorias − Infecciones por Salmonella − Sífilis Neoplasias: − Sarcoma de Kaposi − Linfomas INFECCIONES POR PARASITOS ***Neumonía por Pneumocystis carinii (P. girovecci) En condiciones normales, convivimos con este parásito desde la infancia, es posible encontrarlo en el alveolo de personas sanas, nuestro sistema inmune lo controla. Pero en pacientes VIH positivo produce neumonía. Se presenta en todas las latitudes geográficas. Cuadro clínico subagudo con disnea progresiva (primero ante esfuerzos y después ante reposo), fiebre no mayor de 39º, tos primero seca y después espumosa, pero nunca purulenta. El paciente refiere la sensación subjetiva de incapacidad para llenar de aire sus pulmones (insuficiencia respiratoria). Diagnostico: − Rx ! neumonía con un patrón alveolo−intersticial. − Auscultación ! Suele ser anodina aunque podemos encontrar, como mucho, estertores crepitantes en las bases.

43

− Gasometría ! Grave insuficiencia respiratoria primero parcial, caracterizada por hipoxemia. Evoluciona a IR global. Tratamiento: No se debe esperar a los casos agudos. Se debe realizar una profilaxis contra P. carinii, Tuberculosis y Toxoplasma. La mayoría de las infecciones oportunistas aparecen cuando el paciente presenta una cifra de CD4 menor de 200. La primera en aparecer es esta neumonía; cuando CD4