PD Dr

Prof. Dr. KH Friedrich

Fakten und Fragen zur Vorbereitung auf das Seminar „Cytokine und lokale Hormone“

Voraussetzung für einen produktiven und allseits erfreulichen Ablauf des Seminars ist, dass Sie sich vorbereitend mit den hier gegebenen Informationen (und dem Inhalt der Vorlesung...) beschäftigen. Sie sollten in der Lage sein (wird erwartet...), sich aktiv an am Seminar zu beteiligen. Beispielhaft sind einige Fragen zur Thematik weiter unten angeführt.

Biogene Amine: Histamin und Serotonin Histamin steuert es die Sekretion von Magensäure und Pepsinogen und ist an Entzündungen beteiligt, u.a. auch an der allergischen Sofortreaktion, wirkt gefäßdilatierend und fungiert als Neurotransmitter. Es gibt mindestens vier verschiedene Rezeptoren, über die Histidin gewebespezifische Reaktionen auslöst. Der H1 Rezeptor vermittelt u.a. Kontraktion der glatten Muskulatur, lokale Gefäßdilatation und verstärkte Durchblutung. Die H2 Rezeptoren der Belegzellen in der Magenschleinhaut fördern die HCl- und Pepsinogen-Sekretion. Serotonin (5-Hydroxytryptamin) wird u.a. in enterochromaffinen Zellen des Intestinaltrakts und in Neuronen gebildet. Es fördert Verdauungsvorgänge (Darmperistaltik), ist an einer lokalen Gefäßkontraktion der kranialen Gefäße beteiligt und kann unter Vermittlung des Nervus vagus Übelkeit und Schmerz bewirken. Die Serotonin-Effekte beruhen auf der Funktion unterschiedlicher 5HT-Rezeptoren, die Zielstrukturen spezifischer (Ant)agonisten sind.

Eicosanoide Eicosanoide (Prostaglandine, Thromboxane und Leukotriene) leiten sich von der C20-Fettsäure Arachidonsäure ab. Sie wirken je nach Gewebe und aktiviertem Rezeptor vasodilatierend oder konstringierend. Eicosanoide spielen auch bei der Geburt eine Rolle (Uteruskonstriktion). Cyclooxigenasen (COX) sind Schlüsselenzyme für die PG-Synthese und Zielstrukturen für antientzündlich wirkenden Pharmaka. Es gibt zwei COX-Isoformen – eine ubiquitäre, konstitutiv exprimierte COX1 und ein Isoenzym, das nur bei Entzündungen eine Rolle spielt (COX2). Entzündungen werden seit sehr langer Zeit mit Steroiden, aber auch mit COX-Hemmern behandelt. Bis vor kurzem hatte man

nur unspezifische Hemmer, die beide Isoenzyme blockieren, inzwischen ist es gelungen, selektive COX2-Inhibitoren herzustellen.

Stickoxid Stickoxid (NO) wirkt je nach Kontext regulierend auf den Gefäßtonus, fördert die Herzkontraktion oder beeinflusst die Genexpression. NO wird durch NitroxidSynthasen (NOS) aus Arginin freigesetzt. Es gibt wenigstens drei Isoenzyme, die sich in ihrer Gewebeverteilung, Regulation und Expression unterscheiden. Der Wirkungsmechanismus von NO verläuft über die Aktivierung von Guanylatcylasen. Ihr Produkt, der Second Messenger cGMP, aktiviert seinerseits cGMP-abhängige Proteinkinasen. Nitroglycerin ist ein NO-Donor und wird zur Therapie von Herzinsuffizienz und coronaren Durchblutungsstörungen eingesetzt. cGMP-Phosphodiesterasen sind gewebespezifisch und interessante Zielstrukturen für Pharmaka, die den Gefäßtonus beeinflussen.

Cytokine und Chemokine Cytokine sind Vermittler der chemischen Kommunikation zwischen Zellen des blutbildenden und des Immunsystems. Sie lösen in ihren Zielzellen unterschiedliche Reaktionen wie "Überleben", Proliferation und Differenzierung aus. Zu den Cytokinen, die eine Strukturfamilie bilden, zählen u.a. die Interleukine und Interferone sowie viele "Wachstums-" und "Kolonie-stimulierende" Faktoren. Dimerisierte Cytokin-Rezeptoren aktivieren JAK-STAT-Signalwege. Hierbei können interessanterweise sogar verschiedene Cytokine gemeinsame RezeptorUntereinheiten benutzen. Man spricht von einzelnen Rezeptorfamilien, die Untereinheiten miteinander teilen. Die von Cytokin-Rezeptoren angesteuerten Signalprozesse greifen in grundlegende zellphysiologische Abläufe ein und spiegeln so die vielfältigen Wirkungen von Cytokinen auf ihre Zielzellen wider. Je nach gegebenem Cytokin-Rezeptor und/oder Zelltyp kommt es zur ligandenabhängigen Beeinflussung von spezifischer Zelltypen. Als cytokinabhängige Phänomene seien genannt die Koordination der Hämatopoiese und der Immunantwort, die Steuerung von Entzündungsprozessen und die antivirale Reaktion. Chemokine können, wie auch manche Cytokine, spezifische Leukozyten anlocken und aktivieren. Daher spielen sie eine wichtige Rolle für die Regulation einer gerichteten Leukozytenwanderung und der dadurch ausgelösten Entzündungsprozesse. Fehlregulierte Cytokine und Chemokine sind massiv an akuten und chronischen Entzündungen wie Asthma bronchiale, Rheumatatoide Arthritis oder Morbus

Crohn.beteiligt. Beim lebensbedrohlich Zustand der Sepsis beobachtet man einen „Cytokin-Sturm“.

Fragen zum Verständnis: Es geht nicht darum, diese Fragen im Seminar 1:1 „abzuarbeiten“, sondern sie dienen hauptsächlich der Selbstkontrolle und der Vorbereitung auf Ihre Beiträge zum Seminar. Es wird u.a. eine Gruppenarbeits-Phase geben. Die Fragen sind relativ komplex und erfordern selbständige Recherchen... 1.) Biogene Amine: Wo und wie werden sie gebildet? An welchen physiologischen und pathologischen Situationen sind die Hormone und ihre Rezeptoren beteiligt? Wie kann man ihre Funktion therapeutisch beeinflussen? 2. Eicosanoide: Welche Eicosanoide gibt es und welche Wirkungen haben sie? Wie wird ihre Biosynthese reguliert? Wie kann man ihre Wirkungen hemmen? Welche Nebenwirkungen muss man dann befürchten und warum? Welche Probleme gab es mit spezifischen COX2-Blockern? 3. Stickoxid: Welche NO-Synthasen gibt es und welche Rollen spielen bei physiologischen und pathologischen Prozessen? Wie bewirkt NO Änderungen des Gefäßtonus? Wie kann man dabei medikamentös eingreifen (Stichwort gewebespezifische Phosphodioesterasen)? 4. Cytokine und Chemokine: Wie sind sie definiert? Was sind pro- und antiinflammatorische Cytokine? Was ist eine chronische Entzündung, welche Rolle spielen Cytokine dabei (Beispiele Soforttyp-Allergie und Rheumatoide Arthritis? Wie tragen Cytokine zu den Symptomen und Konsequenzen von Sepsis bei? Wie könnte man überschießende Cytokin-Wirkungen hemmen?