1
Pituitary pars intermedia dysfunction (PPID) bij het paard:
2
belangrijke aandachtspunten en recente ontwikkelingen
3
Equine pituitary pars intermedia dysfunction (PPID): key points and recent
4
developments
5
B. Broux, L. Lefère, G. van Loon
6 7
1
Vakgroep inwendige ziekten en klinische biologie van de grote huisdieren
8
UGent, Faculteit Diergeneeskunde
9
Salisburylaan 133
10
9820 Merelbeke
11
België
12
[email protected]
13 14 15
Samenvatting
16
Pituitary pars intermedia dysfunction (PPID), vroeger vooral bekend onder de naam
17
Cushing’s disease, is een veel voorkomende aandoening bij oudere paarden. Omdat het aantal
18
oudere paarden de laatste decennia stijgt, wordt ook de PPID steeds vaker gediagnosticeerd.
19
Recent onderzoek heeft geleid tot nieuwe inzichten in het ontstaan van de ziekte en een
20
verbetering van diagnostische testen en behandelingsmogelijkheden. Dit overzichtsartikel
21
beschrijft de pathofysiologie en de klinische symptomen, evenals de recentste ontwikkelingen
22
betreffende diagnose en behandeling van PPID.
23 24
Abstract 1
25
Pituitary pars intermedia dysfunction (PPID), also known as Cushing’s disease, is a
26
frequently encountered disease in aged equids. Lately, because of the increased ageing of our
27
horses, PPID has been of growing importance. Recent scientific attention has lead to better
28
understanding concerning the pathogenesis and the diagnostic possibilities of PPID and an
29
increase in treatment options. This article describes the pathophysiology and clinical symptoms
30
as well as recent developments in diagnosis and treatment of PPID.
31 32
Inleiding
33
De ziekte van Cushing is een reeds lang bekende aandoening bij oudere paarden. Aangezien de
34
aandoening bij het paard vrijwel uitsluitend veroorzaakt wordt door een afwijking ter hoogte van
35
de pars intermedia van de hypofyse, wordt de aandoening momenteel preferentieel als pituitary
36
pars intermedia dysfunction of PPID omschreven. De ziekte of, beter gezegd het syndroom van
37
Cushing, kan immers ook veroorzaakt worden door een primaire overproductie van cortisol ter
38
hoogte van de bijnier, door langdurige behandeling met corticosteroïden, door afwijkingen ter
39
hoogte van de hypothalamus evenals door productie van adrenocorticotroop hormoon (ACTH) ter
40
hoogte van tumoren buiten de hypofyse, zoals bijvoorbeeld door sommige longcarcinoma’s.
41 42
Anatomie en normale fysiologie van de hypofyse
43
De hypofyse, ook wel pijnappelklier genaamd, bestaat uit de neurohypofhyse en de
44
adenohypofyse. De neurohypofyse controleert vooral de opslag en het vrijgeven van oxytocine en
45
vasopressine. De adenohypophyse bestaat uit de pars tuberalis, de pars intermedia en de pars
46
distalis. De pars tuberalis staat in voor de productie van voortplantingshormonen, o.a. prolactine,
47
onder invloed van melatonine. Belangrijk in de pathogenese van de PPID zijn echter de 2 overige
48
lobben: de pars distalis en de pars intermedia. De pars distalis bestaat uit een verzameling 2
49
neuroendocriene cellen, de corticotropen, die verschillende hormonen produceren, opslaan en
50
vrijgeven. De activiteit van deze corticotropen wordt gereguleerd door stimulerende en
51
inhiberende stoffen uit de hypothalamus. De pars intermedia bestaat uit één enkel type
52
endocriene cellen, de melanotropen. Deze melanotropen produceren pro-opiomelanocortin
53
(POMC) en POMC-afgeleiden en worden geïnhibeerd door dopaminerge neuronen komende
54
vanuit de hypothalamus (Orth et al., 1982).
55 56
Zowel de melanotropen van de pars intermedia als de corticotropen van de pars distalis
57
produceren het hormoon precursor proteïne POMC. Dit precursor proteïne wordt door middel van
58
2 verschillende prohormoon convertasen (PC) verwerkt tot allerlei kleine actieve peptiden (Fig.
59
1). Prohormoon convertase 1 (PC1), geproduceerd zowel in de pars distalis als in de pars
60
intermedia van de hypofyse, staat in voor het splitsen van POMC in β-lipotropine en pro-
61
adrenocorticotroop hormoon (pro-ACTH). Dit pro-ACTH wordt vervolgens door PC1 nog verder
62
verwerkt tot ACTH. ACTH en β- lipotropine worden vervolgens door prohormoon convertase 2
63
(PC2), dat alleen geproduceerd wordt door de pars intermedia, verder verwerkt tot melanocyte-
64
stimulerende hormonen (MSH), β- endorfine, corticotropine-like intermediate lobe peptide
65
(CLIP), lipotropinen, en verschillende andere kleine peptiden (Castro en Morrison, 1997; Wilson
66
et al., 1982) (Fig. 1). De eindproducten van POMC zijn zeer divers en pleiotroop in werking. Ze
67
hebben allerlei belangrijke anti-inflammatoire, antipyretische en hormonale eigenschappen. Zo
68
speelt α-MSH een belangrijke rol bij obesitas en ontsteking, zorgt CLIP voor de release van
69
insuline uit de pancreas en is β-endorfine een krachtig opioid-agonist met belangrijke anti-
70
inflammatoire werking (McFarlane, 2011). Omdat in de pars intermedia het door PC1 gevormde
71
ACTH door PC2 wordt omgezet in kleinere peptiden, en in de pars distalis geen PC2 aanwezig is,
3
72
is bij het paard nagenoeg al het plasma-ACTH afkomstig vanuit de pars distalis (Wilson et al.,
73
1982).
74
De activiteit van de pars intermedia wordt vanuit de hypothalamus geïnhibeerd door
75
dopamine en gestimuleerd door thyrotropin-releasing hormoon (TRH) (McFarlane et al., 2006;
76
Orth et al., 1982). In aanwezigheid van dopamine is er dus een verminderde POMC productie en
77
bijgevolg ook een verminderde secretie van POMC-afgeleide peptiden. Belangrijk is dat
78
dopamine PC1 sterker inhibeert dan PC2 (Wilson et al., 1982). Als de inhiberende functie van
79
dopamine wegvalt, zal er dus meer POMC verwerkt worden tot ACTH door middel van PC1, dan
80
dat de ACTH kan verwerkt worden door PC2 en zal er dus overproductie van zowel ACTH als
81
ACTH-afgeleide peptiden zijn. Circulerende corticoiden, geproduceerd door de bijnier onder
82
invloed van ACTH, zorgen voor negatieve feedback aan de pars distalis. De pars intermedia
83
wordt echter niet geïnhibeerd, zodat bij ontaarding van de pars intermedia, de ACTH-productie
84
niet geremd wordt door overproductie van bijnierhormonen.
85 86 87
Pathofysiologie
88
Vroeger dacht men dat PPID een goedaardige tumorale ontaarding van de hypofyse was,
89
maar klinische, farmacologische, biochemische en histologische data wijzen nu uit dat PPID een
90
neurodegeneratieve ziekte is van de dopaminerge neuronen die vanuit de hypothalamus de
91
melanotropen in de pars intermedia van de hypofyse horen te inhiberen (McFarlane, 2007).
92
Schade aan deze neuronen en aldus verminderde productie van dopamine leidt tot proliferatie van
93
de melanotropen met chronisch verhoogde productie van POMC en POMC-afgeleiden. De
94
oorzaak van de degeneratieve veranderingen in de neuronen is onbekend maar volgens
95
verschillende recente studies zou oxidatieve stress een belangrijke rol spelen (McFarlane, 2007; 4
96
McFarlane et al., 2005). Bovendien zou de ziekte belangrijke gelijkenissen vertonen met de
97
ziekte van Parkinson bij de mens en zou PPID bij het paard als diermodel kunnen dienen voor het
98
bestuderen van deze humane ziekte (McFarlane, 2007).
99 100
Epidemiologie
101
PPID komt voornamelijk voor bij oudere paarden. In een studie bij paarden ouder dan 15
102
jaar testte 15% van de paarden positief voor PPID (McGowan et al., 2007). De gemiddelde
103
leeftijd waarop PPID optreedt is 18 jaar, maar de ziekte kan ook bij jongere dieren voorkomen.
104
Het jongste gekende paard met PPID is 5 jaar. De ziekte kan bij alle paarden voorkomen, maar
105
pony’s en Morgan paarden zouden gepredisponeerd zijn. Er is geen geslachtspredispositie. De
106
laatste decennia wordt er een stijging in de prevalentie van PPID gerapporteerd. Dit is
107
waarschijnlijk het gevolg van een steeds ouder wordende paardenpopulatie in combinatie met een
108
betere diagnostische benadering van de aandoening.
109 110 111 112
Symptomen De exacte pathofysiologie van de typische symptomen van PPID blijft grotendeels onbekend.
113
Hirsutisme (55-80%) is het meest unieke en meest specifieke klinische symptoom van
114
PPID (Fig. 2). Aangetaste paarden hebben lange, dikke, vaak krullende haren en onvolledige of
115
afwezige verharing. Door dit lang haarkleed kunnen paarden met PPID ook overdreven zweten
116
(hyperhydrosis). Hirsutisme zou een positief voorspellende waarde van 90% hebben voor PPID
117
(Frank et al., 2006).
118
5
119
Een tweede belangrijk symptoom is laminitis. Endocriene stoornissen zijn de
120
belangrijkste oorzaak van laminitis bij het paard en maar liefst 70% van de paarden met laminitis
121
zou positief testen voor PPID (Donaldson et al., 2004). Omdat een tijdige detectie van groot
122
belang is, wordt nu aangeraden alle paarden met laminitis zonder aanwijsbare oorzaak te testen
123
voor PPID. De exacte pathogenese van laminitis bij paarden met PPID is nog niet gekend, maar
124
insulineresistentie zou een belangrijke rol spelen. Er zijn echter nog vele vragen betreffende de
125
relatie tussen PPID en insulineresistente. Enerzijds zou bij paarden met PPID overproductie van
126
CLIP de pancreas stimuleren tot overproductie van insuline met als gevolg daarvan
127
insulineresistentie. Anderzijds veroorzaken vervetting en insulineresistentie chronische
128
ontsteking en mitochondriale afwijkingen die leiden tot oxidatieve schade (McFarlane, 2011).
129
Deze oxidatieve schade zou ook belangrijk kunnen zijn bij het ontstaan van PPID (McFarlane et
130
al., 2005). 60% van de paarden met PPID lijdt aan insulineresistentie en heeft een chronisch
131
verhoogde insulineconcentratie in het bloed (Keen et al., 2004; Schott et al., 2002; van der Kolk
132
et al., 1995). Recent onderzoek wijst uit dat hoge serum insulineconcentraties laminitis kunnen
133
veroorzaken en zelfs het ontstaan ervan kunnen voorspellen (Asplin et al., 2007). Ook
134
veranderingen in cortisol metabolisme zouden een rol kunnen spelen in de pathogenese van
135
laminitis.
136
Spieratrofie, voornamelijk in de gluteus- en schouderregio, gewichtsverlies en abnormale
137
vetdistributie (15-30%) zijn andere veel voorkomende symptomen van PPID (McFarlane, 2011).
138
In het beginstadium van de aandoening wordt bij ongeveer de helft van de paarden met PPID een
139
supraorbitale vetuitpuiling gezien, waarschijnlijk ten gevolge van de herdistributie van
140
lichaamsvet (Fig. 3). Vele paarden met PPID krijgen uiteindelijk door de spieratrofie en
141
abnormale vetafzetting een typisch ‘pot bellied’ uitzicht, een weinig bespierde schoft- en bilregio,
142
weinig vet rond de ribben en een ronde hangbuik. De histopathologische veranderingen in de 6
143
geatrofieerde spieren zijn deze typisch voor glucocorticoid overschot (Pleasure et al., 1970; Tice
144
and Engel, 1967).
145
Een ander belangrijk symptoom van de PPID is polyurie/polydipsie (30%). De
146
pathogenese van het ontstaan van polyurie/polydipsie bij paarden met PPID is nog onduidelijk,
147
maar men vermoedt dat compressie van de pars nervosa met verminderde excretie van
148
vasopressine en osmotische diurese ten gevolge van hyperglycemie belangrijke factoren zijn
149
(Heinrichs et al., 1990).
150
Tenslotte lijden paarden met PPID ook aan immunosuppressie en allerlei opportunistische
151
infecties. Veel voorkomende infecties zijn dermatophilose, paradontitis, sinusitis, pneumonie en
152
parasitaire problemen. De oorzaak van deze immunosuppressie ligt bij de overproductie van een
153
aantal immunosuppressieve hormonen, namelijk α-MSH, β-endorfine en cortisol. Daarnaast is er
154
ook het leeftijdseffect: ook bij gezonde paarden gaat ouderdom gepaard met een verminderde
155
immuunrespons.
156 157
Minder frequente symptomen van PPID zijn gedragsveranderingen, verminderde vruchtbaarheid en neurologische afwijkingen.
158 159
Diagnose
160
PPID kan vermoed worden aan de hand van de anamnese, klinische symptomen en het
161
bloedonderzoek. Routine biochemische of hematologische onderzoeken zijn meestal niet
162
diagnostisch voor PPID. Ze geven echter wel informatie over de algemene gezondheidstoestand
163
van het paard en eventuele PPID-gerelateerde secundaire infecties. De meest voorkomende
164
abnormaliteiten bij paarden met PPID zijn hyperglycemie en gestegen leverenzymen ten gevolge
165
van steroid-geïnduceerde hepatopathie.
7
166
Omdat PPID een traag progressieve ziekte is, met veel variatie in hormoonproductie en
167
allerhande overlappende, synergistische en antagonistische gebeurtenissen, is de diagnose van
168
PPID niet evident. Er bestaan vele verschillende diagnostische testen, zowel dynamische als
169
basale testen. Vooraleer men begint te testen dient men rekening te houden met een belangrijke
170
seizoensinvloed. Wanneer de daglengte verkort, stijgt de activiteit van de pars intermedia van de
171
hypophyse. Plasmaconcentraties van ACTH en α- MSH zijn dus in het najaar (augustus tot
172
november) duidelijk verhoogd (Copas en Durham, 2012; McFarlane et al., 2004). Als men
173
hiermee geen rekening houdt en normaalwaarden voor routine diagnostische testen niet aanpast
174
aan de seizoensvariatie, zijn er in het najaar veel vals positieve testresultaten (Copas en Durham,
175
2012).
176 177
Dynamische testen
178
Dexamethasone suppressie test
179
Deze test werd lange tijd als gouden standaard aanzien. Nochtans is zijn superioriteit
180
boven andere diagnostische testen niet bewezen. De test steunt op het principe dat bij paarden
181
met PPID de cortisolconcentratie niet vermindert na toediening van corticosteroiden omdat de
182
pars intermedia van de hypofyse niet geïnhibeerd wordt door glucocorticoïd feedback. Voor deze
183
test bepaalt men de basale cortisol-concentratie, waarna 40 µg/kg dexamethasone intraveneus
184
wordt toegediend. 19-20 uur later wordt een tweede bloedstaal genomen. Een serum cortisol-
185
concentratie van meer dan 1 µg/dl op het tweede staal is indicatief voor PPID. Omdat endogene
186
cortisolproductie onder invloed van verscheidene omgevingsfactoren staat, kunnen vals-positieve
187
en vals-negatieve resultaten voorkomen.
188 189
TRH stimulatie test 8
190
Zoals eerder besproken worden de melanotropen in de pars intermedia van de hypofyse
191
gestimuleerd door TRH. Paarden met PPID hebben een stijging in plasma cortisol met 30-50% en
192
een stijging in plasma α-MSH met 400% na injectie van TRH, bij normale paarden is er geen
193
stijging (Beech et al., 2007; Danger et al., 1989). Na het nemen van een basaal cortisol-staal
194
wordt 1mg TRH intraveneus toegediend. Het controlestaal wordt genomen 30-60 minuten later
195
en een stijging van meer dan 30% is indicatief voor PPID. De TRH-stimulatie-test is snel en
196
veilig, en kan de dexamethasone suppressie test vervangen bij paarden met hoefbevangenheid.
197
Vals positieve resultaten komen echter vaak voor. Momenteel is TRH echter niet beschikbaar op
198
de Belgische markt.
199 200 201 202
Gecombineerde dexamethasone suppressie/TRH stimulatie test De combinatie van de 2 voorgaande testen heeft een hogere sensitiviteit en specificiteit dan de testen afzonderlijk, maar vereist verschillende staalnames verspreid over 24 uur.
203 204
Domperidone respons test
205
Domperidone is een dopamine-antagonist. Paarden met PPID hebben een duidelijke
206
stijging in plasma ACTH-concentratie omdat de inhibitorische invloed van dopamine op de pars
207
intermedia van de hypofyse wegvalt. Bij normale paarden wordt ACTH voornamelijk gevormd
208
door de pars distalis van de hypofyse, die niet onder dopaminerge invloed staat. Bij gezonde
209
paarden mag de plasma ACTH concentratie dus niet stijgen na domperidone toediening. Na het
210
nemen van een basaal staal, best ’s morgens vroeg, wordt 3,3 mg/kg domperidone oraal
211
toegediend. Twee uur en vier uur later worden twee controlestalen genomen. Een stijging met
212
meer dan 100% is indicatief voor PPID. Aangezien ACTH bepaald wordt, is ook deze test
213
onderhevig aan seizoensinvloeden. 9
214 215
ACTH stimulatie test
216
Omdat het toedienen van ACTH leidt tot het vrijkomen van cortisol ter hoogte van de
217
bijnier en deze cortisolproductie gecorreleerd is met de grootte van de bijnier, zullen paarden met
218
een bijnierhyperplasie, meer cortisol vrijgeven na ACTH-stimulatie dan gezonde paarden.
219
Bijnierhyperplasie wordt echter slechts bij 30% van de paarden met PPID vastgesteld, waardoor
220
deze test weinig bruikbaar is.
221 222
Basale testen
223
Plasma ACTH bepaling
224
Deze test wordt vandaag als meest geschikte screeningtest voor PPID naar voren
225
geschoven. Bij paarden met PPID worden belangrijke hoeveelheden ACTH geproduceerd door
226
de pars intermedia, waardoor de basale plasma ACTH-concentratie sterk kan verhogen in
227
vergelijking met gezonde paarden. Een bijkomend voordeel van deze test is dat een éénmalige
228
staalname voldoende is. Een zeer belangrijk aspect bij de interpretatie van de resultaten is de
229
seizoensinvloed. Onderzoek toonde aan dat bij paarden met PPID de plasma ACTH-concentratie
230
in de herfst beduidend stijgt, en veel sterker dan bij gewone paarden. Het najaar is dus het meest
231
betrouwbare moment voor een ACTH-bepaling bij verdenking van PPID. Gepubliceerde
232
referentiewaarden zijn van november tot juli 29 pg/ml en van augustus tot oktober 47 pg/ml,
233
maar kunnen verschillen naargelang de verschillende laboratoria (Copas en Durham, 2012). Één
234
recent onderzoek toont aan dat pony’s vaak hogere ACTH-waarden hebben dan paarden, maar
235
meer studies zijn nodig om te bepalen of de normaalwaarden moeten aangepast worden voor
236
pony’s en ezels (Beech et al., 2009). Een nadeel van deze test is dat verschillende factoren
237
(training, anesthesie, erge pijn of stress) de basale ACTH-concentratie en dus de betrouwbaarheid 10
238
van de test kunnen beïnvloeden. Om stabiliteitsredenen dient het staal genomen te worden op
239
EDTA, binnen de drie uur gekoeld te worden en zo vlug mogelijk verstuurd te worden naar het
240
labo. Direct centrifugeren van het staal en doorsturen van het plasma, indien mogelijk, verbetert
241
bijkomend de stabiliteit.
242 243
Plasma α-MSH bepaling
244
De bepaling van plasma α-MSH, een ander hormoon geproduceerd door de pars
245
intermedia, is veel minder gevoelig aan omgevingsinvloeden dan het plasma-ACTH. Voorlopig is
246
de bepaling van α-MSH nog niet routinematig beschikbaar, maar deze test zou in de toekomst als
247
behoorlijk betrouwbare PPID-test kunnen dienen (McFarlane, 2011). Referentiewaarden voor α-
248
MSH zijn afhankelijk van het gebruikte laboratorium en dienen eveneens aangepast te worden
249
aan het seizoen (Copas en Durham, 2012; McGowan et al., 2013).
250 251
Serum insuline concentratie
252
60% van de paarden met PPID zijn insulineresistent en hebben gestegen plasma-insuline
253
concentraties (Keen et al., 2004; Schott et al., 2002; van der Kolk et al., 1995). Insuline release
254
wordt echter door allerlei andere factoren beïnvloed zodat vals positieve en vals negatieve testen
255
zeer frequent voorkomen. De bruikbaarheid van deze test voor de diagnose van PPID is dus
256
gelimiteerd.
257 258
Basale cortisol bepaling en verlies van dagritme in cortisolgehalte
259
Het bepalen van de basale cortisolhoeveelheid is geen goede test voor PPID omdat het
260
cortisolgehalte in het bloed sterk varieert naargelang het moment van de dag en beïnvloed wordt
261
door allerlei externe factoren. Het opvolgen van de circadiane cortisol variatie doorheen de dag is 11
262
evenmin een betrouwbare test voor de diagnose van PPID omdat verlies van dit circadiane ritme
263
ook ontstaat na algemene ziekte of bij verouderen.
264 265
Urinaire cortisol/creatinine bepaling
266
De bepaling van cortisol en creatinine in de urine werd onderzocht als screening-test voor
267
PPID (Chandler en Dixon, 2002). De specificiteit en sensitiviteit zijn echter lager dan andere
268
beschikbare testen.
269 270
Uit bovenstaande gegevens kan opgemaakt worden dat de beste screening-test voor PPID
271
een plasma ACTH-bepaling is. Geeft deze test geen uitsluitsel, dan kan er eventueel aangevuld
272
worden met een dexamethasone-stimulatietest of, indien beschikbaar, een TRH-stimulatietest.
273 274 275
Beeldvorming Naast deze testen kan men ook gebruik maken van medische beeldvorming voor de
276
diagnose van PPID.
277
imaging) de hypofyse zo in beeld kan brengen dat de pars intermedia duidelijk zichtbaar is (Pease
278
et al., 2011; H. Schott, 2010). Deze techniek is echter duur en geeft geen informatie over het al
279
dan niet functioneel zijn van de gevonden afwijkingen.
Recent onderzoek beschrijft hoe contrast MRI (magnetic resonance
280 281
Lijkschouwing
282
Op lijkschouwing van paarden met PPID vindt men een vergrootte hypofyse en eventueel
283
secundaire letsels die het gevolg zijn van chronische PPID (laminitis, pneumonie, compressie van
284
andere hersendelen,…) (van der Kolk et al., 2004) (Fig. 3). Pars intermedia adenoma’s en
12
285
microadenoma’s worden echter ook vaak gevonden bij lijkschouwing van oudere paarden zonder
286
symptomen van PPID. Het belang van deze ‘stille’ adenoma’s is niet gekend.
287 288
Uit bovenstaande gegevens kan opgemaakt worden dat de beste screening-test voor PPID een
289
plasma ACTH-bepaling is. Geeft deze test geen uitsluitsel, dan kan er eventueel aangevuld
290
worden met een dexamethasone-stimulatietest of, indien beschikbaar, een TRH-stimulatietest.
291 292 293 294
Behandeling De behandeling van die ziekte van Cushing bestaat enerzijds uit een medicamenteuze behandeling en anderzijds uit ondersteunende maatregelen.
295 296
Het geneesmiddel in de strijd tegen PPID is pergolidemesilaat. Pergolide is een dopamine-
297
receptor-agonist die de productie van POMC ter hoogte van de hypofyse inhibeert. In 2007 werd
298
pergolide van de humane markt gehaald omwille van cardiovasculaire bijwerkingen, ondermeer
299
klep-regurgitatie en vegetatieve klepletsels, maar bij paarden werden nog geen hartletsels
300
beschreven. Recent verscheen het product weer op de Belgische markt, in een perorale vorm,
301
geregistreerd voor het paard. Aangeraden wordt te beginnen met een dagelijkse dosis van 2 μg/kg
302
en het dier na 4 weken te herevalueren op basis van de klinische symptomen en een basale
303
ACTH-bepaling. Indien nodig kan de dosis opgedreven (tot maximaal 10 μg/kg) of na verloop
304
van tijd afgebouwd worden. Een studie door toonde aan dat van 157 paarden met PPID er na 2
305
maanden behandeling met pergolide bij alle paarden een daling in de ACTH-concentratie was.
306
Bij 60% van de paarden was de plasma ACTH-concentratie zelfs volledig genormaliseerd. Meer
307
dan 85% van de eigenaars zag een duidelijke verbetering in de klinische symptomen van hun
308
paard met PPID (Donaldson et al., 2002). Routinematige opvolging, met bloedname voor ACTH13
309
bepaling) om de 6 maanden, waarvan één keer in de herfst, en indien nodig de dosis aanpassen, is
310
noodzakelijk. Deze medicamenteuze behandeling dient levenslang verder gezet te worden.
311
Naast pergolidemesilaat kunnen nog enkele andere producten gebruikt worden bij de behandeling
312
van PPID. Cyproheptadine, een serotonine-antagonist met antihistamine en antimuscarine
313
effecten, geeft, wanneer het samen met pergolide wordt gebruikt, een extra verbetering van de
314
klinische symptomen. Wanneer het echter alleen wordt gebruikt, zijn de effecten minder duidelijk
315
(Perkins et al., 2002). Een derde product dat soms genoemd wordt voor de behandeling van PPID
316
is trilostane. Trilostane is een inhibitor van 3β-hydroxysteroiddehydrogenase, het enzyme dat
317
verantwoordelijk is voor de aanmaak van cortisol uit cholesterol. Na behandeling met trilostane
318
dalen de gehalten aan cortisol in het bloed opmerkelijk en ziet men een verbetering van de
319
klinische symptomen (McFarlane en Holbrook, 2008). Met deze molecule kan men echter alleen
320
de overproductie aan cortisol aanpakken en niet de overproductie van hormonale peptiden uit de
321
pars intermedia. De klinische symptomen veroorzaakt door deze hormonale substanties zullen
322
dus niet verbeteren.
323 324
Naast deze medicamenteuze behandeling zijn ondersteunende maatregelen van zeer groot
325
belang in de behandeling van PPID. Een regelmatig tandonderzoek en een goede hoefverzorging,
326
een correct ontwormings- en vaccinatieschema en een aangepaste voeding zijn belangrijk in de
327
strijd tegen PPID. Om de nutriënten in het voeder optimaal te kunnen benutten, worden voeders
328
met geëxtrudeerde granen aangeraden. Parasitaire infecties kunnen vroegtijdig opgespoord
329
worden door regelmatig mestonderzoek. Omdat paarden met PPID vaak problemen hebben met
330
thermoregulatie, dienen zij over vers drinkwater, onderdak en schaduw te beschikken. Indien
331
nodig kunnen de dieren geschoren worden of wordt er een deken voorzien. Paarden met PPID
14
332
zijn gevoeliger aan allerlei infecties, daarom dient hun algemene conditie wat grondiger
333
opgevolgd te worden. Zo kunnen secundaire infecties vroegtijdig behandeld worden.
334
Mits een tijdige detectie, de juiste behandeling en een goede verzorging kunnen paarden met
335
PPID nog lange tijd symptoomloos blijven.
336 337
Besluit
338
In de huidige paardenpopulatie is PPID van steeds groter belang. De laatste decennia is er
339
veel vooruitgang geboekt inzake het beter begrijpen, diagnosticeren en behandelen van deze
340
aandoening. De belangrijkste symptomen van PPID zijn hirsutisme en laminitis. Oudere paarden
341
met laminitis zonder aanwijsbare oorzaak, zouden getest moeten worden op PPID om een
342
vroegtijdige diagnose te bekomen. Een éénmalige bloedname voor basale ACTH-bepaling is een
343
goede screeningtest, wel moet men rekening houden met een belangrijke seizoensinvloed. Mits
344
een tijdige diagnose en een adequate behandeling kan men bij meer dan driekwart van de paarden
345
met PPID een duidelijke verbetering van de klinische symptomen bekomen.
346 347 348 349
Asplin K.E., Sillence N.M., Pollit C.C., McGowan C.M. (2007). Induction of laminitis by prolonged hyperinsulinaemia in clinically normal ponies. Vet J 174(3) ,530-535.
350
Beech J., Boston R. C., McFarlane D., Lindborg S. (2009). Evaluation of plasma ACTH, alpha-melanocyte-
351
stimulating hormone, and insulin concentrations during various photoperiods in clinically normal
352
horses and ponies and those with pituitary pars intermedia dysfunction. J Am Vet Med Assoc,
353
235(6), 715-722. doi: 10.2460/javma.235.6.715 15
354
Beech J., Boston R., Lindborg S., Russell G. E. (2007). Adrenocorticotropin concentration following
355
administration of thyrotropin-releasing hormone in healthy horses and those with pituitary pars
356
intermedia dysfunction and pituitary gland hyperplasia. J Am Vet Med Assoc, 231(3), 417-426.
357
doi: 10.2460/javma.231.3.417
358 359 360 361 362
Castro M. G., Morrison E. (1997). Post-translational processing of proopiomelanocortin in the pituitary and in the brain. Crit Rev Neurobiol, 11(1), 35-57. Chandler K. J., Dixon R. M. (2002). Urinary cortisol:creatinine ratios in healthy horses and horses with hyperadrenocorticism and non-adrenal disease. Vet Rec, 150(25), 773-776. Copas V. E., Durham A. E. (2012). Circannual variation in plasma adrenocorticotropic hormone
363
concentrations in the UK in normal horses and ponies, and those with pituitary pars intermedia
364
dysfunction. Equine Vet J, 44(4), 440-443. doi: 10.1111/j.2042-3306.2011.00444.x
365
Danger J. M., Perroteau I., Franzoni M. F., Saint-Pierre S., Fasolo A., Vaudry H. (1989). Innervation of the
366
pars intermedia and control of alpha-melanotropin secretion in the newt. Neuroendocrinology,
367
50(5), 543-549.
368
Donaldson M.T., LaMonte B.H., Morresey P., Smith G., Beech J. (2002) Treatment with pergolide or
369
cyproheptadine of pituitary pars intermedia dysfunction (equine Cushing's disease). J Vet Intern
370
Med, 16 (6), 742-746.
371 372 373
Donaldson M. T., Jorgensen A. J., Beech J. (2004). Evaluation of suspected pituitary pars intermedia dysfunction in horses with laminitis. J Am Vet Med Assoc, 224(7), 1123-1127. Frank N., Andrews F. M., Sommardahl C. S., Eiler H., Rohrbach B. W., Donnell R. L. (2006). Evaluation of
374
the combined dexamethasone suppression/ thyrotropin-releasing hormone stimulation test for
375
detection of pars intermedia pituitary adenomas in horses. J Vet Intern Med, 20(4), 987-993.
16
376
Heinrichs M., Baumgartner W., Capen C. C. (1990). Immunocytochemical demonstration of
377
proopiomelanocortin-derived peptides in pituitary adenomas of the pars intermedia in horses.
378
Vet Pathol, 27(6), 419-425.
379
Keen J. A., McLaren M., Chandler K. J., McGorum B. C. (2004). Biochemical indices of vascular function,
380
glucose metabolism and oxidative stress in horses with equine Cushing's disease. Equine Vet J,
381
36(3), 226-229.
382
McCue P. (2002). Equine Cushing's disease. Vet Clin Equine 18, 533-543.
383
McFarlane D. (2007). Advantages and limitations of the equine disease, pituitary pars intermedia
384
dysfunction as a model of spontaneous dopaminergic neurodegenerative disease. Ageing Res
385
Rev, 6(1), 54-63. doi: 10.1016/j.arr.2007.02.001
386 387
McFarlane D. (2011). Equine pituitary pars intermedia dysfunction. Vet Clin North Am Equine Pract, 27(1), 93-113. doi: 10.1016/j.cveq.2010.12.007
388
McFarlane D., Beech J., Cribb A. (2006). Alpha-melanocyte stimulating hormone release in response to
389
thyrotropin releasing hormone in healthy horses, horses with pituitary pars intermedia
390
dysfunction and equine pars intermedia explants. Domest Anim Endocrinol, 30(4), 276-288. doi:
391
10.1016/j.domaniend.2005.07.005
392
McFarlane D., Donaldson M. T., McDonnell S. M., Cribb A. E. (2004). Effects of season and sample
393
handling on measurement of plasma alpha-melanocyte-stimulating hormone concentrations in
394
horses and ponies. Am J Vet Res, 65(11), 1463-1468.
395
McFarlane D., Dybdal N., Donaldson M. T., Miller L., Cribb A. E. (2005). Nitration and increased alpha-
396
synuclein expression associated with dopaminergic neurodegeneration in equine pituitary pars
397
intermedia dysfunction. J Neuroendocrinol, 17(2), 73-80. doi: 10.1111/j.1365-2826.2005.01277.x
17
398
McFarlane D., Holbrook T. C. (2008). Cytokine dysregulation in aged horses and horses with pituitary
399
pars intermedia dysfunction. J Vet Intern Med, 22(2), 436-442. doi: 10.1111/j.1939-
400
1676.2008.0076.x
401 402 403
McGowan T. W., Hodgson D. R., McGowan C. M. (2007). The prevalence of equine Cushing's syndrome in aged horses. Journal of Veterinary Internal Medicine, 21(3), 603-603. McGowan T. W., Pinchbeck G. P., McGowan C. M. (2013). Prevalence, risk factors and clinical signs
404
predictive for equine pituitary pars intermedia dysfunction in aged horses. Equine Vet J, 45(1),
405
74-79. doi: 10.1111/j.2042-3306.2012.00578.x
406
Orth D. N., Holscher M. A., Wilson M. G., Nicholson W. E., Plue R. E., Mount C. D. (1982). Equine
407
Cushings-Disease - Plasma-Immunoreactive Proopiolipomelanocortin Peptide and Cortisol-Levels
408
Basally and in Response to Diagnostic-Tests. Endocrinology, 110(4), 1430-1441.
409
Pease A. P., Schott H. C., Howey E. B., Patterson J. S. (2011). Computed tomographic findings in the
410
pituitary gland and brain of horses with pituitary pars intermedia dysfunction. J Vet Intern Med,
411
25(5), 1144-1151. doi: 10.1111/j.1939-1676.2011.00784.x
412
Perkins G. A., Lamb S., Erb H. N., Schanbacher B., Nydam D. V., Divers T. J. (2002). Plasma
413
adrenocorticotropin (ACTH) concentrations and clinical response in horses treated for equine
414
Cushing's disease with cyproheptadine or pergolide. Equine Vet J, 34(7), 679-685.
415 416 417 418 419 420
Pleasure D. E., Walsh G. O., Engel W. K. (1970). Atrophy of skeletal muscle in patients with Cushing's syndrome. Arch Neurol, 22(2), 118-125. Schott H. (2010). Urinalysis and Urine Culture Results in Aged Mares with and without Pituitary Pars Intermedia Dysfunction. Journal of Veterinary Internal Medicine, 24(3), 782-782. Schott H. C., 2nd. (2002). Pituitary pars intermedia dysfunction: equine Cushing's disease. Vet Clin North Am Equine Pract, 18(2), 237-270.
18
421 422 423
Tice L. W., Engel A. G. (1967). The effects of glucocorticoids on red and white muscles in the rat. Am J Pathol, 50(2), 311-333. van der Kolk J. H., Heinrichs M., van Amerongen J. D., Stooker R. C., in de Wal L. J., van den Ingh T. S.
424
(2004). Evaluation of pituitary gland anatomy and histopathologic findings in clinically normal
425
horses and horses and ponies with pituitary pars intermedia adenoma. Am J Vet Res, 65(12),
426
1701-1707.
427
van der Kolk J. H., Wensing T., Kalsbeek H. C., Breukink H. J. (1995). Laboratory diagnosis of equine
428
pituitary pars intermedia adenoma. Domest Anim Endocrinol, 12(1), 35-39.
429
Wilson M. G., Nicholson W. E., Holscher M. A., Sherrell B. J., Mount C. D., Orth D. N. (1982).
430
Proopiolipomelanocortin peptides in normal pituitary, pituitary tumor, and plasma of normal
431
and Cushing's horses. Endocrinology, 110(3), 941-954.
432 433
Fig. 1 POMC-processing pathway (adapted from: McFarlane, 2011)
19
434 435
Fig. 2: Hirsutisme en een ronde hangbuik
436 437
Fig 3: Supraorbitale vetophoping
20
438 439
Fig 4: Hypofysehyperplasie op lijkschouwing van een paard met PPID
21
