Prof. Dr. Beate Ditzen, Heidelberg

Mehr als X und YViele Gene bewirken, dass die beiden Geschlechter biologisch verschieden sind.

28.08.2015

Monica Zwicky Institute of Molecular Life Science Universität Zürich

Vortrag •  •  •  •  • 

1) Geschlecht und Evolution: der Ursprung 2) Geschlechtschromosomen 3) Genetische Hierarchien und konservierte Gene 4) Geschlechtsbestimmung: Bsp. versch. Arten 5) Geschlecht: welche Zellen?

1) Geschlecht: Evolution •  Ursprung •  Hauptziel •  Vorteil

1) Geschlechter-Evolution •  Evolution –  3 Mia Jahre: DNA Reparatur –  1-2 Mia Jahre: •  Meiose –  Rekombination

–  DNA Austausch in Bakterien –  Haplo-diplo Lebenszyklen in Algen, Pilzen –  Erst viel später: Soma-2 Geschlechter

•  Multizelluläre Organismen –  Aufgabenteilung –  Soma -> Aufgabe, Gameten besser weitergeben

–  Sex war schon vorher da –  Evoluierte (bewährte sich) weil DNA Austausch ein Vorteil ist!

•  Multizelluläre Organismen –  Aufgabenteilung –  Soma -> Aufgabe, Gameten besser weitergeben

–  Sex war schon vorher da –  Evoluierte (bewährte sich) weil DNA Austausch ein Vorteil ist! • 

Ziel: DNA Austausch -> Adaptation möglich -> bessere Fitness –  Diversität –  Adaptation bei Umweltveränderungen möglich –  Resistenz gegen Parasiten

•  Multizelluläre Organismen –  Aufgabenteilung –  Soma -> Aufgabe, Gameten besser weitergeben

–  Sex war schon vorher da –  Evoluierte (bewährte sich) weil DNA Austausch ein Vorteil ist! • 

Ziel: DNA Austausch -> Adaptation möglich -> bessere Fitness –  Diversität –  Adaptation bei Umweltveränderungen möglich –  Resistenz gegen Parasiten

Es geht auch ohne: - asexuelle Populationen, klonen - parthenogenese

2) Geschlechtschromosomen •  Vielfalt •  Definition •  Ursprung

2) Geschlechtschromosomen Der Mensch

•  Definition

22 autosomale Chromosomen-Paare

–  In einem der Geschlechter hat eines der Chromosomen kein homologes Chromosom -> 2 verschiedene Chromosomen –  Im anderen Geschlecht ist eines der 2 Chromosomen 2 Mal vorhanden –  Unterscheidung: Ebene des Mikroskops (nicht DNA-Analyse) Männchen heterogametisch-> XY Geschlechtschromosomen-Paar

Weibchen heterogametisch -> ZW

X und Y beim Menschen Ursprung: 2 gleiche Chrosomomen -> 1 Homologes verändert sich

10

Evolution des Y Chromosoms

Sox3

Sox3

11

Evolution des Y Chromosoms Y Sox3

Sox3

Sox3

Sry

Evolution: Ein neues Geschlechtsbestimmendes Gen

12

Evolution des Y Chromosoms Y Sox3

Sox3

Sox3

Y Sry

Sox3

Evolution: Ein neues Geschlechtsbestimmendes Gen

Sry

13

Evolution des Y Chromosoms Y

•  Chromosom wird nie mehr homozygot •  •  •  • 

Degeneration Mutationen, Invasion von TEs keine Selektion keine Rekombination

Sox3 Sry

14

X und Y 


Anzahl Gene

auf X

auf Y

auch auf X

neu auf Y

Mensch

21'000

1098

231

54

170

Fliege

14'000

3000

10

1

9

Wurm

19'000

3000

0

0

0

Degeneration

15

3) Genetische Hierarchien •  Vielfalt der Mechanismen – gemeinsame Prinzipien •  Netzwerke und Genkaskaden •  Konservierte und nicht konservierte Gene

Geschlechtsbestimmung: Vielfalt der Mechanismen – gemeinsame Prinzipien?

X und Y

X und Y

haploid, diploid

Z und W

Temperatur

soziale Interaktionen

Gene wirken durch Hierarchien

Gene wirken durch Hierarchien Viele Gene bestimmen das Geschlecht Welches Gen wirkt wo in der Hierarchie?

Wie wird ein Befehl erteilt? •  Die Expression eines Gens wird durch Transkriptionsfaktoren kontrolliert

Transkript = Enhancers

RNA DNA

Kontroll-Region = Promotor

Gen

Wie wird ein Befehl erteilt? •  Transkriptionsfaktoren -> Aktivierung eines Gens

Transkript = Enhancers

RNA DNA

Kontroll-Region = Promotor

Gen =

Viele Gene bestimmen das Geschlecht •  Welches Gen hat welchen Platz in der Hierarchie? •  Welche Gene wirken nur in einzelnen Arten? •  Welche Gene sind konserviert?

Konservierte Gene

Dmrt conserved

Sox9

Viele Gene bestimmen das Geschlecht wnt4

24

Konservierte Gene ?

Dmrt

?

Sox9

conserved

?

?

Mittlere Ebene

4) Geschlechtsbestimmung: Beispiele, verschiedene Arten •  •  •  • 

Drosophila (Fliege) Caenorhabditis elegans (Wurm) Vögel Mensch

Drosophila Geschlechtsbestimmende Genhierarchie

Gene wirken zell-autonom

Dmrt

C. elegans

Dmrt

Dmrt = doublesex and mab-3-related transcription factor

Geschlechtsbestimmung bei Vögeln •  ZZ sind Männchen, ZW sind Weibchen •  DMRT1 liegt auf dem Z Chromosom •  Exp: DMRT1 wurde mit RNAi entfernt -> die Gonaden wurden verweiblicht •  Dosis Effekt: –  ZZ, 2 Gene -> Männlich –  ZW, 1 Gen

-> DMRT1 ist das Geschlechtsbestimmende Gen -> Männlich 29

DMRT1 in Säugetieren# Mensch: XY mit einer Mutation im Gen DMRT1 sind weiblich Maus: XY mit einer knockout Mutationen von DMRT1 haben defekte Hoden (verkümmerte Sertoli Zellen) -> Funktion von DMRT1? nötig im Hoden! 30

Zuerst ein allgemeiner Überblick:
 Geschlechtsbestimmung bei Säugetieren#


 
 Gonade zuerst, # dann wirken Hormone:



 ##

Nomenklatur:# SRY = Mensch# Sry = Maus#

1

2

3

Geschlechtsbestimmung beim Menschen •  Wahl des Geschlechts •  Ohne Wachstum keine Maskulinisierung •  Das Geschlecht beibehalten

33

Primäres Signal: Wahl = SRY XX = Frau Aber es gibt Ausnahmen!!!

XY = Mann etwa 1/ 20‘000

XX

XY

mit SRY

-> SRY = Mann

ohne SRY 34

SRY aktiviert SOX9-> Hoden
 in den Sertoli Zellen

#

•  SRY bindet Promotor-Region von SOX9 RNA

SRY 35

36

Frau Wnt4

R-spondin

weiblich

37

Mann Sry

Wnt4

R-spondin

Fgf9 männlich

38

Der Kampf der Geschlechter

Sry

Wnt4

R-spondin

Fgf9 Ein Balanceakt zwischen Antagonisten

39

ohne Wachstum -> keine Maskulinisierung –  XY fgf9 Mutanten sind Weibchen (Sox9 bleibt nicht aktiv) –  XY Insulinrezeptor Mutanten haben Ovarien (insulin-> Wachstum, kontrolliert Nahrung/Zuckeraufnahme aus dem Blut)

–  XY Zellteilungen verhindert -> Weibchen

40

Das Geschlecht beibehalten: Geschlechtsumwandlung? Auch spät möglich! •  Experimente mit Mäusen: –  Geschlechtswandel im Adulten möglich (nicht funktionell!) •  XX, kein Oestrogen Rezeptor •  XX, Verlust von FoxL2 -> Das Ovar wird vermännlicht, Sertoli Zellen werden gebildet und Leydig Zellen produzieren Testosteron! •  XY, Verlust von DMRT1 -> Der Hoden wird verweiblicht (Sertoli Zellen degenerieren), FoxL2 wird aktiv 41

Das Geschlecht beibehalten: Geschlechtsumwandlung? Auch spät möglich! •  Experimente mit Mäusen: –  Geschlechtswandel im Adulten möglich (nicht funktionell!) •  XX, Kein Oestrogen Rezeptor •  XX, Verlust von FoxL2 -> Das Ovar wird vermännlicht, Sertoli Zellen werden gebildet und Leydig Zellen produzieren Testosteron! •  XY, Verlust von DMRT1 -> Der Hoden wird verweiblicht (Sertoli Zellen degenerieren), FoxL2 wird aktiv

Funktion von DMRT: sorgt dafür dass Sox9 aktiv bleibt

42

Drosophila: Sox9 ist auch vorhanden! Weibchen

Männchen

dsx = DMRT1 maintenance Sox100B = Sox9

embryonale Gonade 43

konserviert

Dmrt conserved

Sox9

Evolution: wie verändern sich genetische Hierarchien?

Dmrt conserved

Sox9

Evolution: bottom up mammals#

Sry#

Dmrt

Sox9

conserved

Gonade#

Hormone#

Wnt4, R-spo1

fgf9#

Evolution: bottom up Drosophila# C.elegans#

tra-1#

XX# Sxl# tra# Dmrt

Sox9

conserved

Geschlecht einzelner Zellen

Gonade#

Hormone#

5. Geschlecht: welche Zellen? •  •  •  •  • 

Gonade - SRY Sekundäre Geschlechtsmerkmale - Hormone Geschlechtsmerkmale: nicht durch Hormone kontrolliert Keimzellen Verhalten (ZNS)

Geschlechtsmerkmale: nicht durch Hormone kontrolliert •  Grösse des Embryos (Mensch und Maus): Männliche Embryonen sind grösser als weibliche

•  Grösse des adulten Tieres (Drosophila): Weibchen sind grösser als Männchen (2 X Chromosmen -> Gene identifizieren!)

•  Geschlechtsmerkmale (Känguruh, Vögel, Maus):

## •  Beuteltiere




##

verantwortlich XX vs XY

Zell-autonome Geschlechtsbestimmung •  ZZ/ZW Huhn ist......ein Gynander! •  Zebra Fink

Geschlecht der Federn nicht durch Hormone kontrolliert

51

Test: was ist verantwortlich für einen bestimmten Geschlechtsdimorphismus? Geschlecht oder Chromosomen? •  Maus –  XX Weibchen - XY Weibchen (ohne SRY) –  XX Männchen (mit SRY) - XY Männchen

52

Beispiel von Unterschieden zw. XX und XY •  Verschiedene klinische Eigenschaften: •  Toleranz gegenüber Morphininjektionen

Maus

XY XX

• 

Robust sex chromosome effect on nociception. FCG mice were gonadectomised as adults and then tested for the development of tolerance to morphine. Mice were injected twice daily with morphine or saline, plus an NMDA antagonist or saline. On the seventh day, mice were tested on a hotplate at time zero and then injected with morphine and tested after 30, 60 and 90 minutes. The graph shows the latency for the mice to lick or shake their paws. All data are averaged across drug treatment groups. XX mice of either gonadal sex showed much lower latencies than XY mice (*, p bewirkt Eintritt in Meiose

Sertoli Zellen schützen Keimzellen: 
 
 sie produzieren CYP26B1, ein Enzym, das Retinsäure zerstört.# # -> treten nicht in die Meiose ein# 55

Das Verhalten •  Kopulationsverhalten bei Drosophila •  Ein Gen für Homosexualität beim Menschen?

FruM

Nicht dsx=DMRT, sondern fruitless ist für das männliche Verhalten verantwortlich

Ein Gen für Homosexualität? 1993: Hamer Studie 38 Paare von homosexuellen Brüder -> gemeinsam Xq28 2015: Bailey Studie 409 Paare von homosexuellen Brüdern -> gemeinsam Xq28 und eine Region auf Chromosom 8

Linkage studies-> eine Region identifizieren Genome wide association study -> 1 konkretes Gen identifizieren

Schlusswort: Geschlecht und Gesellschaft •  Was bedeutet Geschlecht? •  Macht ein Penis ein Mann? •  Welche Zellen sind entscheidend? Viele Gene bestimmen das Geschlecht…. Die Wirkung von DMRT und Sox9 in den Sertoli Zellen ist konserviert