NOTA CLÍNICA
Síndrome de Joubert: a propósito de cuatro hermanos adultos afectados José A. Angemi, Juan C. Zuccotti
Introducción. El síndrome de Joubert es una rara enfermedad de transmisión genética autosómica recesiva. Hasta el momento se han descubierto 10 genes asociados. Todos ellos codifican para proteínas ciliares primarias, de ahí que se considere al síndrome de Joubert dentro de las ‘ciliopatías’. Las cilias primarias están implicadas en la proliferación celular neuronal y migración axonal en el cerebelo y el tallo cerebral, siendo indispensables para su correcto desarrollo. La primera descripción fue realizada por Joubert et al en 1968, comunicando cuatro casos de individuos con agenesia parcial o total del vermis cerebeloso, síndrome de apnea-hiperapnea episódica neonatal, movimientos oculares anormales, ataxia y retraso mental. Uno de ellos presentaba también meningoencefalocele occipital. Casos clínicos. Se describen cuatro individuos adultos afectados por la enfermedad, hermanos biológicos entre sí, de 24 a 35 años de edad, presentando la evolución clínica y neuroimágenes con el ‘signo del molar’ del mesencéfalo, característico de la entidad, imagen formada por la agenesia o hipoplasia del vermis cerebeloso, pedúnculos cerebelosos superiores estrechos, horizontalizados, engrosados y elongados con falta de decusación, y fosa interpeduncular profunda en los istmos y puentes superiores.
Clínica Psiquiátrica San José. Concordia, Entre Ríos, Argentina. Correspondencia: Dr. José Alberto Angemi. Rivadavia, 547. 3200 Concordia, Entre Ríos, Argentina. Fax: +54 3454226487. E-mail:
[email protected] Aceptado tras revisión externa: 02.04.12.
Conclusiones. Se pone de manifiesto la necesidad de un diagnóstico precoz de la enfermedad para lograr un correcto seguimiento, abordaje terapéutico y consejo genético familiar, así como también el papel del cerebelo en funciones cognitivas y desarrollo de la inteligencia.
Cómo citar este artículo: Angemi JA, Zuccotti JC. Síndrome de Joubert: a propósito de cuatro hermanos adultos afectados. Rev Neurol 2012; 54: 609-12.
Palabras clave. Ciliopatías. Discapacidad intelectual. Neuroimágenes. Signo del molar. Síndrome de Joubert. Vermis cere beloso.
© 2012 Revista de Neurología
Introducción En 1968, Joubert et al describieron cuatro casos de individuos con agenesia parcial o total del vermis cerebeloso, síndrome de apnea-hiperapnea episódica neonatal, movimientos oculares anormales, ataxia y retraso mental. Uno de ellos presentaba también meningoencefalocele occipital [1]. Otras características físicas descritas posteriormente fueron colobomas, tumores de lengua, presencia de frenillo lingual, fibrosis hepática, alteraciones renales y polidactilia [2]. Actualmente se conoce al síndrome con la to ponimia de su descriptora, síndrome de Joubert, (OMIM 213300), registrándose cerca de 200 notificaciones de caso en el ámbito mundial. La prevalencia se calcula en 1/80.000 a 1/100.000 nacidos vivos, y se lo incluye dentro de los síndromes cerebelooculorrenales [3]. Se trata de una enfermedad de transmisión genética, autosómico recesiva, detectándose hasta hoy 10 localizaciones, a saber: una mutación en AHI 1 en 6q23 (Abelson helper integration site 1) [4] y deleción NPHP 1 en 2q13 (nephronophthisis 1) [5],
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CEP290 (NPHP6) en 12q21.32, TMEM67 en 8q21, RPGRIP1L en 16q12.2 [6], y otros dos genes en 9q34 [7] y 11p12-q13.3 [8]. Todos los genes mencionados codifican para proteínas ciliares primarias, de ahí que se considere al síndrome de Joubert dentro de las ‘ciliopatías’. Las cilias primarias desempeñan un papel relevante en el funcionamiento y desarrollo de varios tipos celulares, como los fotorreceptores retinianos, neuronas, células del túbulo renal y de los conductos biliares [9]. Estas organelas están implicadas en la proliferación celular neuronal y migración axonal en el cerebelo y el tallo cerebral, siendo indispensables para su correcto desarrollo [10].
Casos clínicos Concurren a consultorios externos de psiquiatría cuatro pacientes, traídos a consulta por su madre, todos hermanos biológicos entre sí. El motivo fue establecer una causa que explicara por qué cuatro de sus cinco hijos tenían dificultades visuales e intelectuales.
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Figura 1. Varón de 22 años. Signo del molar. Microoftalmia bilateral e hipertelorismo.
No se registran otros antecedentes familiares, tanto paternos como maternos, en las últimas tres generaciones, de casos similares. Como antecedentes patológicos de relevancia figuran alcoholismo en abuelo paterno y padre, y trastorno por dependencia a polisustancias en el hermano no afectado. La madre es asmática. No hay consanguinidad. Se detallan, a continuación, las características clínicas de cada uno de los pacientes.
Caso 1
Figura 2. Mujer de 30 años. Signo del molar, producido por falta de decusación del pedúnculo cerebeloso superior, con ausencia del vermis cerebeloso y displasia del segmento ístmico del mesencéfalo.
Varón de 22 años. Nacido a término. Peso al nacer: 2.850 g. Episodios de apnea-hiperapnea que empiezan en el período neonatal y mejoran progresivamente. Hipertelorismo y microoftalmia bilateral. Retraso mental (cociente intelectual: 52). Movimientos oculares anormales y ataxia con marcha autónoma. Hipotonía en la primera infancia. Retraso en las pautas madurativas. Discinesia bucolinguofacial. Trastorno expresivo del lenguaje. En resonancia magnética (RM) se evidencia agenesia del vermis cerebeloso y signo del molar por falta de decusación del pedúnculo cerebeloso superior. Configuración radial de la sustancia gris cerebelosa (Fig. 1).
Caso 2 Mujer de 30 años de edad. Nacida a término. Peso al nacer: 2.900 g. No se registran episodios respiratorios. Retraso mental (cociente intelectual: 55). Estafiloma ocular bilateral. Movimientos oculares anormales y ataxia con marcha autónoma. Hipotonía en la primera infancia. Retraso en el desarrollo psicomotor. Discinesia bucofacial. Trastorno expresivo del lenguaje. En RM se evidencia signo del molar, deformación cerebelosa con hemisferios de forma lanceolada. Hiperintensidades aisladas yuxtaventriculares en el atrio izquierdo (Fig. 2).
Caso 3 Varón de 34 años de edad. Nacido a término. Peso al nacer: 2.300 g. Graves dificultades respiratorias en el período neonatal, con episodios de apnea-hiperapnea. Hipotonía. Actualmente asmático. Discinesia bucolinguofacial. Macroglosia. Movimientos oculares anormales. Ataxia con marcha autónoma. Retraso mental (cociente intelectual: 55). Retraso en las pautas madurativas. Trastorno expresivo del lenguaje. En RM se evidencia agenesia del vermis cerebeloso y signo del molar. Apariencia del IV ventrículo en ‘alas de murciélago’.
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Síndrome de Joubert: cuatro hermanos adultos afectados
Caso 4
Figura 3. Mujer de 35 años de edad. Signo del molar y IV ventrículo con apariencia ‘en paraguas’.
Mujer de 35 años de edad. Nacida a término. Peso al nacer: 2.850 g. Episodios de apnea-hiperapnea desde el período neonatal, que mejoran progresivamente hasta su desaparición. Retraso en las pautas madurativas. Retraso mental (cociente intelectual: 52). Microoftalmia bilateral. Movimientos oculares anormales. Ataxia con marcha autónoma y discinesia bucolinguofacial. Hipotonía. Trastorno expresivo del lenguaje. En RM se evidencia ausencia del vermis cerebeloso. Signo del molar. Displasia del segmento ístmico del mesencéfalo y apariencia del IV ventrículo en ‘alas de murciélago’ o ‘paraguas’ (Fig. 3). A todos los pacientes se les realizó ecografía renal y hepática; laboratorio general (incluyendo creatinina, urea y hormona estimulante de la tiroides), arrojando valores normales en todas las determinaciones, lo mismo que en el electroencefalograma. Los cuatro hermanos concurren a un hogar de día para personas con discapacidad intelectual.
Discusión El síndrome de Joubert es una entidad poco frecuente, aunque su prevalencia parece subestimarse [3]. Los cuatro casos descritos en este artículo –según nuestro conocimiento los únicos publicados desde Argentina– pertenecen a una misma familia, siendo hermanos biológicos entre sí. Se presentan en una ciudad del interior del país, con una población aproximada de 150.000 habitantes, siendo diagnosticados en la edad adulta. Debe sospecharse el síndrome en todo niño que presente clínicamente hipotonía, movimientos oculares anormales (en particular apraxia oculomotora o nistagmo) y dificultades en el patrón respiratorio [9]. En esos casos, debemos solicitar RM y confirmar el criterio diagnóstico obligatorio, que es el llamado ‘signo del molar’ del mesencéfalo, imagen formada por la agenesia o hipoplasia del vermis cerebeloso (en ocasiones también de la parte superior de los hemisferios), pedúnculos cerebelosos superiores estrechos, horizontalizados, engrosados y elongados con falta de decusación, y fosa interpeduncular profunda en los istmos y puentes superiores [11]. Todos los pacientes de la serie lo presentan. Otro signo radiológico frecuente es el IV ven trículo en ‘alas de murciélago o en paraguas’, descrito en dos de los cuatro casos [12]. En la clasificación actual del síndrome se tienen en cuenta seis subgrupos. Todos los pacientes de la
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serie cumplen con las características del subtipo ‘síndrome de Joubert puro’, como es de esperar al ser hermanos, Además del síndrome presentan hipotonía, ataxia y retraso en el desarrollo, irregularidades en el patrón respiratorio, movimientos oculares anormales y discapacidad intelectual [9]. Los otros subgrupos son el síndrome de Joubert con defectos oculares (distrofia retiniana), el síndrome de Joubert con defectos renales (no asociados a patología retiniana), el síndrome de Joubert con defectos oculorrenales, el síndrome de Joubert con defectos hepáticos y el síndrome de Joubert con defectos orofaciodigitales (por ejemplo, lengua bífida, hamartomas múltiples, múltiples frenillos orales y polidactilia). Puede presentarse hamartoma hipotalámico y ausencia congénita de glándula pituitaria) [13,14]. Cada uno de ellos se asocia con alguna mutación genética, cuya descripción excede los límites del presente trabajo. Si bien tres de los casos presentan alteraciones oculares (microoftalmia en dos y estafiloma en otro), ninguno evidencia alteraciones retinianas. Establecer el diagnóstico a temprana edad es muy importante, por un lado, para realizar seguimiento detectando aquellas alteraciones que pueden presentarse en distintos órganos; por otro, por la posibilidad de realizar consejo genético. Como vimos, con la excepción de casos aislados relacionados con una herencia recesiva ligada al cromosoma X, la enfermedad es transmitida de forma autosómica recesiva, con un riesgo de expresión de un 25% cuando hay un hijo afectado [15].
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Todos los pacientes presentados fueron diagnosticados en edad adulta, lo que implicó una falta de seguimiento adecuado, a pesar de lo cual tuvieron todos muy buena evolución. Es de destacar, en relación con lo anteriormente dicho, que el motivo de consulta fue para ‘saber qué tienen mis hijos, a todos les pasa lo mismo; esto debe tener un nombre’. Otro aspecto importante es la presencia de alteraciones en la morfología cerebelosa, con ausencia de alteraciones cerebrales. Ello pone de manifiesto la importancia del cerebelo en las funciones cognitivas y de inteligencia [16,17]. Sería interesante estudiar genéticamente a esta familia para establecer alguna relación con el subtipo ‘síndrome de Joubert puro’, precisamente el que no fue asociado a una localización genética específica, sino a mutaciones ocasionales [9]. Esto no es posible en nuestro país, quedando como una materia pendiente para posterior estudio y publicación. Bibliografía 1. Joubert M, Eisehring J, Andermann F. Familial dysgenesis of the vermis: a syndrome of hyperventilation, abnormal eye movements and retardation. Neurology 1968; 18: 302-3. 2. Van Beek E, Majoie C. Case 25: Joubert syndrome. Radiology 2000; 216: 379-82. 3. Parisi M, Doherty D, Chance P, Glass A. A Joubert syndrome (and related disorders) (OMIM 213300). Eur J Hum Genet 2007; 15: 511-21. 4. Jiang X, Hanna Z, Kaovaas M, Giradd L, Jolicoer P. AH1-1, a novel gene encoding a modular protein with WD-40-repeat and SH3 domains, is targeted by the AH1-1 and Mis2 provirus integrations. J Virol 2002; 76: 9046-59.
5. Parisi MA, Doherty D, Eckert ML, Shaw DW, Ozyurek H, Aysun S, et al. AH1 mutations cause both retinal dystrophy and renal cystic disease in Joubert Syndrome. J Med Genet 2006; 43: 334-9. 6. Weiss A, De Andrade M, Calvalhaes J. Manifestação renais na síndrome de Joubert. Rev Paul Pediatr 2009; 27: 220-4. 7. Saar K, Al-Gazali L, Satrima L, Rueshendof L, Nur L, Kamal M. Homozygosity mapping in families with Joubert syndrome identifies a locus on chromosome 9q 34.3 and evidence for genetic heterogeneity. Am J Hum Genet 1999; 65: 1666-71. 8. Keeler LC, Marsh SE, Leeflang EP, Woods CG, Sztrima L, Al-Gazall L, et al. Linkage analysis in families with Joubert syndrome plus oculo-renal involvement identifies the CORS 2 locus on chromosome 11p12-q13.3. Am J Hum Genet 2003; 73: 656-62. 9. Brancati F, Dallapiccola B, Valente E. Joubert syndrome and related disorders. J Rare Dis 2010; 5: 20. 10. Millen KJ, Gleeson JG. Cerebellar development and disease. Curr Opin Neurobiol 2008; 18: 12-9. 11. Rivero-Martínez E, Pascual-Castroviejo I. Síndrome de Joubert. Presentación de cuatro casos con evolución favorable. Rev Neurol 2002; 35: 918-21. 12. Barreirinho S, Teixeira J, Moreira N, Bastos C, Gonçalves S, Barbot C. Síndrome de Joubert: revisión de 12 casos. Rev Neurol 2001; 32: 812-7. 13. Dixon-Salazar T, Silhavy J, Marsh S, Louie C, Scott L, Gururaj A, et al. Mutations in the AHL1 gene encoding jouberin cause Joubert syndrome with cortical polymicrogyria. Am J Hum Genet 2004; 75: 979-87. 14. Brancati F, Barrano G, Silhavy JL, Marsh SE, Travaglini L, Bielas SL, et al. CEP290 mutations are frequently identified in the oculo-renal form of Joubert syndrome-related disorders. Am J Hum Genet 2007; 81: 104-13. 15. Valente E, Brancati F, Dallapiccola B. Genotypes and phenotypes of Joubert syndrome a case report. Eur J Med Genet 2008; 51: 1-23. 16. Delgado-García J. Estructura y función del cerebelo. Rev Neurol 2001; 33: 635-42. 17. Hernáez-Goñi P, Tirapu-Ustárroz J, Iglesias-Fernández MD, Luna-Lario P. Participación del cerebelo en la regulación del afecto, la emoción y la conducta. Rev Neurol 2010; 51: 597-609.
Joubert syndrome: report of four adult siblings affected Introduction. Joubert syndrome is a rare, autosomal recessive genetic transmission illness, with ten associated genes discovered at the time. They code for primary ciliary proteins; that is why Joubert syndrome is considered a ‘ciliopathie’. The primary cilia are involved in cell proliferation and neuronal migration in cerebellum and axonal brain, being essential for their proper development. The first description was made in 1969 by Marie Joubert and colleagues. They reported four cases with partial or total agenesis of the cerebellar vermis, apnea-hyperpnea neonatal episodic, abnormal eye movements, ataxia and mental retardation. One of them also showed occipital meningoencephalocele. Case reports. Four adult individuals affected by the disease are described. All of them biological siblings, within 24-35 years old, and presenting the ‘sign of the molar’ midbrain in their clinical and neuroimaging. It is an entity characteristic, with the image formed by agenesis or hypoplasia of the cerebellar vermis, superior cerebellar peduncle narrow, flatten, thickened and elongated with a lack of decussation and deep interpeduncular fossa at the level of the isthmus and upper bridges. Conclusions. This study shows the need for early disease diagnosis to ensure proper monitoring, therapeutic approach and family genetic counseling, as well as the role of the cerebellum in cognitive functions and intelligence development. Key words. Cerebellar vermis. Ciliopathies. Intellectual disabilities. Joubert syndrome. Molar tooth sign. Neuroimaging.
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